Właściwości farmakokinetyczne
Diazepam Genoptim 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne diazepamu

Diazepam, substancja czynna produktu leczniczego Diazepam Genoptim, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem poszczególnych etapów i specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Diazepam charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 30-90 minut. Po doustnym podaniu 5 mg diazepamu, maksymalne stężenie w surowicy wynosi około 176 ng/ml i pojawia się po upływie 0,5-1 godziny.²

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym znacząco wpływa na proces wchłaniania diazepamu:

• Posiłek o umiarkowanej zawartości tłuszczu opóźnia i ogranicza wchłanianie leku
• Średnie opóźnienie wchłaniania wynosi około 45 minut w porównaniu do 15 minut na czczo
• Czas niezbędny do osiągnięcia stężeń maksymalnych wydłuża się do około 2,5 godziny w obecności pokarmu (w porównaniu do 1,25 godziny na czczo)
• Podanie leku z posiłkiem prowadzi do średniego spadku wartości Cmax na poziomie 20% oraz obniżenia AUC o 27% (zakres 15-50%)³

Dystrybucja

Po wchłonięciu diazepamu następuje jego dystrybucja w organizmie. Po fazie dystrybucji obserwuje się znaczący spadek stężenia w osoczu utrzymujący się przez 2-4 godziny.⁴

Kluczowe parametry dystrybucji diazepamu:

• Wiązanie z białkami osocza: diazepam i jego metabolity w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (diazepam w 98%)
• Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi 0,8-1,0 l/kg masy ciała
• Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi 3 godziny
• Diazepam i jego metabolity przenikają przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową
• Związki te występują również w mleku ludzkim w stężeniach wynoszących około jedną dziesiątą wartości obserwowanych w osoczu matki⁵

Metabolizm

Diazepam podlega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie, w wyniku których powstają farmakologicznie aktywne metabolity:⁶

• N-desmetylodiazepam (nordiazepam) – główny aktywny metabolit
• Temazepam
• Oksazepam

W przemianach oksydacyjnych diazepamu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2C19. Metabolity temazepam i oksazepam ulegają dalszej biotransformacji poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania biologicznie czynnego metabolitu, N-desmetylodiazepamu, wynosi 2-4 dni.⁷

Eliminacja

Eliminacja diazepamu z organizmu przebiega dwufazowo:⁸

• Po wstępnej i intensywnej fazie dystrybucji następuje długotrwała faza eliminacji końcowej
• Okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji wynosi do 48 godzin
• Okres półtrwania N-desmetylodiazepamu w końcowej fazie eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi do 100 godzin

Diazepam i jego metabolity są wydalane przede wszystkim drogą nerkową, głównie w postaci sprzężonej. Około 10% substancji wydalanej jest z kałem. Klirens diazepamu wynosi 20-30 ml/min.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne diazepamu wykazują istotne różnice w zależności od wieku, stanu fizjologicznego i chorób współistniejących:¹⁰

Okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji może być wydłużony u noworodków, pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z chorobami wątroby. W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania diazepamu nie ulega znaczącej zmianie.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z otyłością

U pacjentów z otyłością obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce diazepamu w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała:¹²

• Opóźniona kumulacja leku podczas długotrwałego stosowania
• Wydłużony okres półtrwania skumulowanej substancji czynnej (7,8 dnia u osób z nadwagą w porównaniu do 3,1 dnia u osób o prawidłowej masie ciała)
• Wydłużony okres półtrwania skumulowanego metabolitu – desmetylodiazepamu
• Wydłużony okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji z osocza – do 82 godzin u pacjentów otyłych
• Zmiany w farmakokinetyce podczas długotrwałego leczenia wynikają prawdopodobnie ze zwiększonej objętości dystrybucji u osób otyłych¹³

Konsekwencje kliniczne zmienionych parametrów farmakokinetycznych u pacjentów otyłych obejmują:¹⁴

• Konieczność znacznie dłuższego leczenia niż u pacjentów o prawidłowej masie ciała przed wystąpieniem maksymalnego efektu terapeutycznego podczas długotrwałej terapii
• Efekt terapeutyczny i działania niepożądane, w tym objawy odstawienia, mogą występować przez dłuższy czas po przerwaniu długotrwałego leczenia