Właściwości farmakodynamiczne
Dexamethasone Zentiva 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu

Deksametazon należy do grupy farmakoterapeutycznej kortykosteroidów do stosowania ogólnoustrojowego, a dokładniej glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Jest to monofluorowany glikokortykosteroid charakteryzujący się silnymi właściwościami przeciwalergicznymi, przeciwzapalnymi oraz stabilizującymi błonę komórkową. Dodatkowo deksametazon wywiera istotny wpływ na metabolizm węglowodanów, białek i lipidów.¹

Potencjał farmakologiczny

W porównaniu z innymi kortykosteroidami, deksametazon wykazuje znacznie silniejsze działanie glikokortykosteroidowe. Jest ono 7,5 razy silniejsze niż działanie prednizolonu i prednizonu. W zestawieniu z hydrokortyzonem, deksametazon wykazuje aż 30-krotnie skuteczniejsze działanie. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, deksametazon nie wykazuje działania mineralokortykoidowego.²

Mechanizm działania

Glikokortykosteroidy, w tym deksametazon, wywierają swoje biologiczne działanie poprzez aktywację transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. Wielokierunkowe działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i antyproliferacyjne deksametazonu wynika z różnych mechanizmów, które obejmują m.in.:

• Zmniejszenie powstawania mediatorów zapalnych
• Ograniczenie uwalniania mediatorów zapalnych
• Redukcję aktywności mediatorów zapalnych
• Hamowanie czynności specyficznych komórek zapalnych
• Ograniczenie migracji komórek zapalnych

Dodatkowo kortykosteroidy, w tym deksametazon, prawdopodobnie hamują wpływ uczulających limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe.³

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

W przypadku długotrwałego leczenia deksametazonem lub innymi glikokortykosteroidami, należy zawsze brać pod uwagę ryzyko wystąpienia przejściowej niewydolności kory nadnerczy. Istotnym czynnikiem jest fakt, że zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza zależy nie tylko od dawki i czasu trwania terapii, ale również od czynników indywidualnych pacjenta.⁴

Deksametazon w leczeniu COVID-19

Skuteczność deksametazonu w leczeniu COVID-19 została potwierdzona w badaniu RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 therapy). Było to inicjowane przez badacza, randomizowane, kontrolowane, otwarte, adaptacyjne badanie platformowe, którego celem była ocena skuteczności potencjalnych metod leczenia pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.⁵

Metodologia badania RECOVERY

Badanie przeprowadzono w 176 szpitalach w Wielkiej Brytanii. Do badania zakwalifikowano łącznie 6425 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca deksametazon (2104 pacjentów)
• Grupa otrzymująca standardową opiekę medyczną (4321 pacjentów)

Warto podkreślić, że u 89% pacjentów biorących udział w badaniu infekcja SARS-CoV-2 została potwierdzona laboratoryjnie.⁶

Charakterystyka pacjentów

W momencie randomizacji stan kliniczny pacjentów przedstawiał się następująco:

• 16% pacjentów poddawanych było inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowemu utlenowaniu krwi
• 60% otrzymywało wyłącznie tlen (z wentylacją nieinwazyjną lub bez niej)
• 24% nie otrzymywało żadnego wsparcia oddechowego

Średni wiek pacjentów biorących udział w badaniu wynosił 66,1 ± 15,7 lat. Kobiety stanowiły 36% uczestników badania. W wywiadzie pacjentów odnotowano następujące współistniejące schorzenia: cukrzyca (24% pacjentów), choroby serca (27% pacjentów) oraz przewlekła choroba płuc (21% pacjentów).⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność po 28 dniach od rozpoczęcia leczenia. Wyniki wykazały, że była ona istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem (22,9%; 482 zgony wśród 2104 pacjentów) w porównaniu do grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną (25,7%; 1110 zgonów wśród 4321 pacjentów). Współczynnik częstości wyniósł 0,83 (95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P<0,001).<sup data-drug="Dexamethasone Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność po 28 dniach była istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem niż w grupie podlegającej standardowej opiece medycznej, odnotowano odpowiednio 482 zgony w grupie 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 zgonów w grupie 4321 pacjentów (25,7%) (współczynnik częstości, 0,83; 95 % przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P8

Szczegółowa analiza danych wykazała zróżnicowany wpływ deksametazonu w zależności od stanu klinicznego pacjentów:

• U pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej: śmiertelność 29,3% w grupie deksametazonu vs. 41,4% w grupie standardowej opieki (współczynnik częstości 0,64; 95% CI, 0,51 do 0,81)
• U pacjentów otrzymujących tlen bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej: śmiertelność 23,3% w grupie deksametazonu vs. 26,2% w grupie standardowej opieki (współczynnik częstości 0,82; 95% CI, 0,72 do 0,94)
• U pacjentów nieotrzymujących wsparcia oddechowego w czasie randomizacji: brak wyraźnego wpływu deksametazonu – śmiertelność 17,8% vs. 14,0% (współczynnik częstości 1,19; 95% CI, 0,91 do 1,55)

Powyższe wyniki wskazują na najwyższą skuteczność deksametazonu u pacjentów z najbardziej nasilonymi objawami oddechowymi COVID-19.⁹

Drugorzędowe punkty końcowe

Długość hospitalizacji i prawdopodobieństwo wypisu były istotnymi drugorzędowymi punktami końcowymi badania. Pacjenci leczeni deksametazonem byli hospitalizowani krócej (mediana 12 dni) w porównaniu do pacjentów otrzymujących standardową opiekę medyczną (mediana 13 dni). Ponadto, pacjenci z grupy deksametazonu charakteryzowali się większym prawdopodobieństwem wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni (współczynnik częstości 1,10; 95% CI, 1,03 do 1,17).¹⁰

Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, wpływ deksametazonu na wypis ze szpitala w ciągu 28 dni był zróżnicowany w zależności od wsparcia oddechowego zastosowanego w czasie randomizacji:

• Największy wpływ obserwowano u pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej (współczynnik częstości 1,48; 95% CI, 1,16, 1,90)
• Umiarkowany wpływ u pacjentów otrzymujących wyłącznie tlen (współczynnik częstości 1,15; 95% CI, 1,06-1,24)
• Brak korzyści u pacjentów niepoddawanych tlenoterapii (współczynnik częstości 0,96; 95% CI, 0,85-1,08)

Wyniki te potwierdzają zależność skuteczności deksametazonu od stopnia nasilenia niewydolności oddechowej u pacjentów z COVID-19.¹¹

Bezpieczeństwo stosowania

W trakcie badania RECOVERY odnotowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (serious adverse events, SAE), które bezpośrednio wiązały się z badanym leczeniem deksametazonem:

• Dwa zdarzenia związane z hiperglikemią
• Jedno zdarzenie związane z psychozą wywołaną steroidami
• Jedno ciężkie zdarzenie niepożądane związane z krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Co istotne, wszystkie wymienione powyżej zdarzenia niepożądane ustąpiły po odpowiednim postępowaniu klinicznym.¹²

Analizy podgrup

W ramach badania RECOVERY przeprowadzono szczegółowe analizy podgrup, które miały na celu ocenę wpływu leczenia deksametazonem na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od różnych czynników, w tym:

• Wieku pacjentów
• Rodzaju wsparcia oddechowego zastosowanego w czasie randomizacji
• Występowania chorób przewlekłych w wywiadzie

Wyniki tych analiz potwierdziły, że skuteczność deksametazonu w obniżaniu śmiertelności 28-dniowej jest ściśle związana z nasileniem objawów oddechowych COVID-19 oraz współistnieniem chorób przewlekłych, co ma istotne znaczenie dla optymalizacji strategii leczenia.¹³