Właściwości farmakokinetyczne leku Dessette forte (etynyloestradiol + dezogestrel)

Dessette forte to złożony doustny środek antykoncepcyjny zawierający dwie substancje czynne: 30 mikrogramów etynyloestradiolu oraz 150 mikrogramów dezogestrelu w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych.¹

Farmakokinetyka dezogestrelu

Wchłanianie

Dezogestrel po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, po czym ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – etonogestrelu. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest stosunkowo szybko, około 1,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki. Biodostępność dezogestrelu jest wysoka i wynosi od 62% do 81%.²

Dystrybucja

Aktywny metabolit dezogestrelu – etonogestrel – wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Wiąże się głównie z albuminami oraz specyficznie z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Tylko niewielka część, od 2% do 4% całkowitego stężenia leku w surowicy, występuje w postaci niezwiązanej, co jest istotne z punktu widzenia aktywności biologicznej. Z kolei znacząca część, od 40% do 70%, wiąże się specyficznie z SHBG. Warto zaznaczyć, że etynyloestradiol zwiększa stężenie SHBG w surowicy, co wpływa na dystrybucję etonogestrelu, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG przy jednoczesnym zmniejszeniu frakcji związanej z albuminami. Objętość (pozorna) dystrybucji dezogestrelu wynosi 1,5 l/kg masy ciała.³

Metabolizm

Dezogestrel podlega całkowitemu metabolizmowi do etonogestrelu, który następnie metabolizowany jest na drodze typowych dla związków steroidowych przemian metabolicznych. Klirens metaboliczny w surowicy wynosi około 2 ml/min/kg masy ciała. Istotne jest, że nie zaobserwowano żadnych interakcji metabolicznych z jednocześnie podawanym etynyloestradiolem.⁴

Eliminacja

Stężenie etonogestrelu w surowicy zmniejsza się dwufazowo. Okres półtrwania w końcowej fazie dystrybucji jest stosunkowo długi i wynosi 30 godzin, co ma znaczenie dla utrzymania efektu terapeutycznego przy dawkowaniu raz na dobę. Dezogestrel i jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z żółcią, w proporcji około 6:4.⁵

Stan stacjonarny

Na farmakokinetykę etonogestrelu znaczący wpływ ma stężenie SHBG, które pod wpływem etynyloestradiolu ulega trzykrotnemu zwiększeniu. Podczas regularnego przyjmowania produktu raz na dobę, stężenie etonogestrelu w osoczu zwiększa się około dwu- do trzykrotnie, osiągając stan stacjonarny w drugiej połowie cyklu przyjmowania preparatu.⁶

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol po podaniu doustnym również charakteryzuje się całkowitym i szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest nieco szybciej niż w przypadku dezogestrelu – po 1 do 2 godzin od przyjęcia dawki. Biodostępność etynyloestradiolu jest niższa i wynosi około 60%, co jest wynikiem przedsystemowego sprzęgania oraz efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.⁷

Dystrybucja

Etynyloestradiol charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami (około 98,5%), przy czym wiązanie to ma charakter niespecyficzny. Dodatkowo etynyloestradiol powoduje zwiększenie stężenia SHBG w surowicy, co wpływa na farmakokinetykę zarówno jego samego, jak i dezogestrelu. Objętość (pozorna) dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg masy ciała, co jest wartością wyższą niż w przypadku dezogestrelu.⁸

Metabolizm

Metabolizm etynyloestradiolu jest złożony i rozpoczyna się już na etapie wchłaniania, gdzie ulega on przedsystemowemu sprzęganiu w śluzówce jelita cienkiego oraz w wątrobie. Główny szlak metaboliczny obejmuje hydroksylację pierścienia aromatycznego, prowadzącą do powstania licznych hydroksylowych i metylowych metabolitów. Metabolity te mogą występować zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z glukuronidami i siarczanami. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg masy ciała.⁹

Warto podkreślić, że etynyloestradiol wykazuje istotne właściwości inhibicyjne wobec różnych izoenzymów cytochromu P450. W badaniach in vitro wykazano, że działa jako odwracalny inhibitor enzymów CYP2C19, CYP1A1 oraz CYP1A2, a także jako nieodwracalny inhibitor (ang. mechanism based) enzymów CYP3A4/5, CYP2C8 oraz CYP2J2. Ta właściwość może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych przez wymienione enzymy.¹⁰

Eliminacja

Podobnie jak w przypadku dezogestrelu, stężenie etynyloestradiolu w surowicy zmniejsza się dwufazowo. Okres półtrwania w końcowej fazie dystrybucji jest nieco krótszy niż dla dezogestrelu i wynosi około 24 godzin. Istotne jest, że etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6, przy czym okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitów wynosi około 1 doby.¹¹

Stan stacjonarny

Podczas regularnego przyjmowania preparatu, stan stacjonarny etynyloestradiolu osiągany jest po 3-4 dobach stosowania. W stanie stacjonarnym stężenie leku w surowicy jest większe o 30-40% w porównaniu ze stężeniem osiąganym po podaniu pojedynczej dawki.¹²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych dezogestrelu i etynyloestradiolu

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Istotnym aspektem właściwości farmakokinetycznych leku Dessette forte jest wzajemne oddziaływanie między obydwoma składnikami aktywnymi. Etynyloestradiol powoduje trzykrotne zwiększenie stężenia SHBG w surowicy, co ma bezpośredni wpływ na dystrybucję etonogestrelu (aktywnego metabolitu dezogestrelu). Zwiększenie frakcji etonogestrelu związanej z SHBG przy jednoczesnym zmniejszeniu frakcji związanej z albuminami wpływa na całościowy profil farmakokinetyczny tego składnika.¹³

Warto podkreślić, że mimo złożonych interakcji, nie stwierdzono bezpośrednich interakcji metabolicznych między dezogestrelem a etynyloestradiolem, co jest korzystne z punktu widzenia przewidywalności działania leku.¹⁴