Właściwości farmakodynamiczne
Demezon 8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu

Deksametazon należy do grupy farmakoterapeutycznej glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Jest to monofluorowany glikokortykosteroid charakteryzujący się silnymi właściwościami przeciwalergicznymi, przeciwzapalnymi oraz stabilizującymi błonę komórkową. Ponadto, deksametazon wywiera istotny wpływ na metabolizm węglowodanów, białek i lipidów¹.

Potencjał terapeutyczny deksametazonu

Deksametazon charakteryzuje się wyjątkowo wysoką siłą działania w porównaniu z innymi glikokortykosteroidami. Jest 7,5-krotnie silniejszy od prednizolonu i prednizonu, a w zestawieniu z hydrokortyzonem jego działanie jest aż 30-krotnie silniejsze. Co istotne z perspektywy klinicznej, deksametazon praktycznie nie wykazuje działania mineralokortykoidowego, co zmniejsza ryzyko wystąpienia efektów niepożądanych związanych z retencją sodu i wody².

Mechanizm działania

Działanie biologiczne deksametazonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, jest realizowane poprzez aktywację transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. Efekty przeciwzapalne, immunosupresyjne i antyproliferacyjne występują dzięki różnorodnym mechanizmom, które obejmują:

• Zmniejszenie powstawania mediatorów zapalnych
• Redukcję uwalniania mediatorów zapalnych
• Hamowanie aktywności mediatorów zapalnych
• Inhibicję czynności komórek zapalnych
• Ograniczenie migracji specyficznych komórek zapalnych

Dodatkowo, deksametazon prawdopodobnie hamuje wpływ uczulających limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe, co przyczynia się do jego silnych właściwości immunomodulujących³.

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

W przypadku długotrwałego leczenia deksametazonem należy uwzględnić możliwość wystąpienia przejściowej niewydolności kory nadnerczy. Zahamowanie funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza jest zależne od wielu czynników indywidualnych, co wymaga monitorowania pacjentów poddawanych przewlekłej terapii tym lekiem⁴.

Skuteczność kliniczna w COVID-19

Istotne dane dotyczące skuteczności deksametazonu w leczeniu COVID-19 pochodzą z badania RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY). Jest to randomizowane, kontrolowane, otwarte, adaptacyjne badanie platformowe, zaprojektowane do oceny efektów potencjalnego leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19⁵.

Metodologia badania RECOVERY

Badanie RECOVERY zostało przeprowadzone w 176 szpitalach w Wielkiej Brytanii. Do badania zakwalifikowano łącznie 6425 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej deksametazon (2104 pacjentów) lub do grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną (4321 pacjentów). W badanej populacji u 89% pacjentów potwierdzono laboratoryjnie infekcję SARS-CoV-2⁶.

Charakterystyka pacjentów w momencie randomizacji przedstawiała się następująco:

• 16% pacjentów poddawano inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej
• 60% pacjentów otrzymywało wyłącznie tlen (z wentylacją nieinwazyjną lub bez niej)
• 24% pacjentów nie wymagało żadnego wspomagania oddychania

Średni wiek uczestników badania wynosił 66,1 ± 15,7 lat, przy czym 36% stanowiły kobiety. W wywiadzie pacjentów odnotowano: cukrzycę (24%), choroby serca (27%) oraz przewlekłą chorobę płuc (21%)⁷.

Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego

Głównym ocenianym parametrem w badaniu RECOVERY była śmiertelność w ciągu 28 dni od włączenia do badania. Analiza wykazała, że śmiertelność była istotnie niższa w grupie otrzymującej deksametazon niż w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną. Zgony odnotowano u 482 z 2104 pacjentów (22,9%) w grupie deksametazonu oraz u 1110 z 4321 pacjentów (25,7%) w grupie standardowej opieki medycznej (wskaźnik częstości 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P<0,001)<sup data-drug="Demezon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność w ciągu 28 dni była istotnie niższa w grupie otrzymującej deksametazon niż w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną, ze zgonami odnotowanymi odpowiednio u 482 z 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 z 4321 pacjentów (25,7%) (wskaźnik częstości 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P8.

Szczegółowa analiza w podgrupach wykazała zróżnicowany wpływ deksametazonu w zależności od nasilenia choroby:

• U pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej, częstość zgonów w grupie deksametazonu wynosiła 29,3% w porównaniu do 41,4% w grupie standardowej opieki (wskaźnik częstości 0,64; 95% CI, 0,51 do 0,81)
• U pacjentów otrzymujących tlen bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej, częstość zgonów w grupie deksametazonu wynosiła 23,3% w porównaniu do 26,2% w grupie standardowej opieki (wskaźnik częstości 0,82; 95% CI, 0,72 do 0,94)
• U pacjentów nieotrzymujących żadnego wspomagania oddechowego, nie zaobserwowano wyraźnego wpływu deksametazonu (śmiertelność 17,8% vs. 14,0%; wskaźnik częstości 1,19; 95% CI, 0,91 do 1,55)

Powyższe wyniki wskazują, że korzyść z leczenia deksametazonem jest największa u pacjentów wymagających wspomagania oddechowego, zwłaszcza inwazyjnej wentylacji mechanicznej⁹.

Wyniki drugorzędowych punktów końcowych

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała, że:

• Pacjenci z grupy otrzymującej deksametazon byli hospitalizowani krócej niż pacjenci w grupie standardowej opieki medycznej (mediana 12 dni vs. 13 dni)
• Pacjenci leczeni deksametazonem charakteryzowali się większym prawdopodobieństwem wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni (wskaźnik częstości 1,10; 95% CI, 1,03 do 1,17)

Analogicznie do pierwszorzędowego punktu końcowego, największy wpływ deksametazonu na prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala w ciągu 28 dni zaobserwowano u pacjentów wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej podczas randomizacji (wskaźnik częstości 1,48; 95% CI, 1,16, 1,90). Nieco mniejszy, choć wciąż korzystny efekt, odnotowano u pacjentów otrzymujących wyłącznie tlen (wskaźnik częstości 1,15; 95% CI, 1,06-1,24). Nie stwierdzono natomiast korzystnego wpływu u pacjentów, którzy nie otrzymywali tlenoterapii (ryzyko względne 0,96; 95% CI, 0,85-1,08)¹⁰.

Zestawienie wyników badania RECOVERY

* Wskaźniki częstości zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyników śmiertelności w ciągu 28 dni i wypisu ze szpitala. Współczynniki ryzyka zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyniku zastosowania inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub zgonu i jej elementów składowych.
† Z tej kategorii wykluczeni są pacjenci, którzy byli poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej w trakcie randomizacji.¹¹

Profil bezpieczeństwa w badaniu RECOVERY

W trakcie badania RECOVERY zarejestrowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE – serious adverse event) związane z leczeniem deksametazonem:

1. Dwa przypadki hiperglikemii
2. Jeden przypadek psychozy indukowanej steroidami
3. Jeden przypadek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Co istotne z perspektywy klinicznej, wszystkie powyższe zdarzenia niepożądane ustąpiły, co wskazuje na możliwość skutecznego zarządzania powikłaniami terapii deksametazonem¹².

Analizy w podgrupach

W ramach badania RECOVERY przeprowadzono dodatkowo analizy w podgrupach, które oceniały:

• Wpływ przydziału do grupy otrzymującej deksametazon na śmiertelność w ciągu 28 dni, w zależności od wieku i zastosowanego wspomagania oddychania w trakcie randomizacji
• Wpływ przydziału do grupy otrzymującej deksametazon na śmiertelność w ciągu 28 dni, w zależności od zastosowanego wspomagania oddychania w trakcie randomizacji i współwystępowania jakiejkolwiek choroby przewlekłej w wywiadzie

Analizy te pozwoliły na bardziej precyzyjne określenie grup pacjentów, u których leczenie deksametazonem przynosi największe korzyści kliniczne¹³.