Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Defur

Ocena bezpieczeństwa stosowania tolterodyny w warunkach przedklinicznych obejmowała szereg badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz wpływu na reprodukcję. Badania te są kluczowe dla określenia profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i stosowania u ludzi.¹

Wyniki ogólnych badań toksykologicznych

W przeprowadzonych badaniach farmakologicznych dotyczących toksyczności, nie zidentyfikowano istotnych klinicznie efektów niepożądanych poza tymi, które były bezpośrednio związane z farmakologicznym mechanizmem działania tolterodyny. Kompleksowa ocena obejmowała badania toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej.²

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego tolterodyny. Podobnie, w badaniach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze nie stwierdzono klinicznie istotnych efektów, które wskazywałyby na ryzyko onkogenne związane ze stosowaniem tolterodyny.³

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania wpływu tolterodyny na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na modelach zwierzęcych obejmujących myszy i króliki. W przypadku myszy nie zaobserwowano negatywnego wpływu tolterodyny na płodność ani na funkcjonowanie układu rozrodczego.⁴

Jednakże, badania wykazały, że tolterodyna może powodować zgony zarodków i wady wrodzone przy stężeniach w osoczu znacznie przekraczających wartości terapeutyczne u ludzi. Efekty te obserwowano przy stężeniach 20-krotnie lub 7-krotnie większych (odpowiednio dla Cmax lub AUC) niż stężenia występujące u pacjentów leczonych terapeutycznymi dawkami leku.⁵

Elektrofizjologiczny wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Przeprowadzone badania elektrofizjologiczne wykazały, że tolterodyna oraz jej aktywne metabolity występujące u ludzi wpływają na parametry kardiologiczne. W badaniach na izolowanych włóknach Purkiniego u psów zaobserwowano wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) przy stężeniach 14-75 razy większych od stężenia terapeutycznego.⁶

W badaniach in vitro na klonowanych ludzkich kanałach potasowych genu hERG wykazano, że tolterodyna i jej metabolity aktywne blokują prąd K+ przy stężeniach 0,5-26,1 razy większych od stężenia terapeutycznego.⁷

Dodatkowo, w badaniach przeprowadzonych na psach, po podaniu tolterodyny i jej aktywnych metabolitów obserwowano wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. Efekt ten występował przy stężeniach 3,1-61,0 razy większych od stężenia terapeutycznego stosowanego u ludzi.⁸

Należy podkreślić, że kliniczne znaczenie obserwowanych w badaniach przedklinicznych zmian elektrofizjologicznych serca nie zostało dotychczas jednoznacznie określone.⁹