Właściwości farmakokinetyczne
Defur 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Defur

Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych charakteryzuje się wolniejszym wchłanianiem niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Maksymalne stężenia produktu w surowicy obserwowane są po około 4 godzinach (zakres 2-6 godzin) od podania kapsułki. Okres półtrwania tolterodyny podanej w tej postaci wynosi około 6 godzin u osób z nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych enzymu CYP2D6). Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4 dni po rozpoczęciu podawania kapsułek. Istotne jest, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku w postaci kapsułek.
¹

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega znaczącemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Proces ten jest katalizowany przez enzym CYP2D6, co prowadzi do powstawania pochodnej 5-hydroksymetylowej – głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego jak związek macierzysty. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny różni się w zależności od profilu metabolicznego pacjenta i wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (większość pacjentów) oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych aktywności enzymu CYP2D6).
²

Dystrybucja

Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane, aktywne farmakologicznie, stanowią odpowiednio 3,7% dla tolterodyny i 36% dla jej metabolitu. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.
³

Metabolizm

Po podaniu doustnym tolterodyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlak metaboliczny zależny jest od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych w moczu.
⁴

Warto zauważyć, że polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6 ma istotny wpływ na metabolizm tolterodyny. Około 7% populacji charakteryzuje się brakiem aktywności tego enzymu (osoby ze słabym metabolizmem). U tych pacjentów zidentyfikowano alternatywny szlak metaboliczny polegający na dealkilacji przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która jednak nie wspiera działania klinicznego leku. Pozostała część populacji, określana jako osoby z nasilonym metabolizmem, wykazuje klirens ogólnoustrojowy tolterodyny wynoszący około 30 l/h.
⁵

U osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie) przy jednoczesnym braku istotnych stężeń metabolitu 5-hydroksylmetylowego. Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną porównywalną z tolterodyną. Z uwagi na różnice we właściwościach wiązania się z białkami osocza pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 przy tym samym schemacie dawkowania. Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu metabolicznego pacjenta.
⁶

Eliminacja

Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]-tolterodyny wykazały, że lek jest wydalany głównie przez nerki (77% dawki) oraz w mniejszym stopniu z kałem (17% dawki). Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Dominującymi metabolitami wydalanym przez nerki są: metabolit karboksylowany (51% wydalanej dawki) oraz odpowiadający mu metabolit dealkilowany (29% wydalanej dawki). Farmakokinetyka tolterodyny w zakresie dawek terapeutycznych ma charakter liniowy.
⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Ta zwiększona ekspozycja na lek i jego aktywny metabolit może wymagać modyfikacji dawkowania.
⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤ 30 ml/min) średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest 2-krotnie większy niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Dodatkowo, u tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12-krotnie) większe, jednak znaczenie kliniczne zwiększonego wpływu tych metabolitów na organizm nie zostało w pełni poznane. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.
⁹

Dzieci i młodzież

Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm w przeliczeniu na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży. Natomiast u dzieci w wieku 5-10 lat średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większy niż u dorosłych. Ta różnica powinna być uwzględniana przy ustalaniu dawkowania u dzieci.
¹⁰

Charakterystyka formulacji leku

Defur 4 mg występuje w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Każda kapsułka zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Formulacja o przedłużonym uwalnianiu zapewnia stabilne uwalnianie substancji czynnej w dłuższym okresie, co przekłada się na odmienne parametry farmakokinetyczne w porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu.
¹¹

Pod względem fizycznym Defur 4 mg to twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze 1, z jasno niebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i jasno niebieskim nieprzezroczystym korpusem. Wewnątrz każdej kapsułki znajdują się cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, które stanowią nośnik substancji czynnej zapewniający przedłużone uwalnianie.
¹²