Właściwości farmakodynamiczne leku Defur

Defur zawiera tolterodyny winian w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Substancja czynna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, a dokładniej do podgrupy innych leków urologicznych ze spazmolitykami (kod ATC: G04BD07).¹

Mechanizm działania

Tolterodyna działa jako kompetycyjny antagonista receptora muskarynowego o wysokiej swoistości. Jej działanie charakteryzuje się większą selektywnością wobec pęcherza moczowego niż wobec ślinianek w warunkach in vivo. Warto zaznaczyć, że jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylowa) wykazuje zbliżony profil farmakologiczny do związku macierzystego. U osób ze zwiększonym metabolizmem metabolit ten ma istotny udział w działaniu leczniczym.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektów terapeutycznych po zastosowaniu leku Defur można spodziewać się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii.³

W badaniu klinicznym III fazy oceniającym skuteczność tolterodyny przyjęto następujące punkty końcowe:

• pierwszorzędowy: zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia
• drugorzędowe: zmniejszenie ilości oddawania moczu w ciągu 24 godzin oraz zwiększenie średniej objętości moczu podczas mikcji

⁴

* 97,5% przedział ufności wg Bonferroniego

⁵

Po 12 tygodniach leczenia u 23,8% (121/507) pacjentów otrzymujących tolterodynę SR 4 mg i 15,7% (80/508) pacjentów z grupy placebo stwierdzono subiektywnie brak lub minimalne problemy z pęcherzem moczowym.⁶

Badania urodynamiczne

Skuteczność tolterodyny oceniano również u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu na początku obserwacji. W zależności od wyniku badania, pacjentów przydzielano do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parcia naglącego). W każdej grupie chorzy byli losowo przydzielani do leczenia tolterodyną lub placebo. Badanie nie dostarczyło jednoznacznych dowodów na przewagę tolterodyny nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz.⁷

Wpływ tolterodyny na odstęp QT

Wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano w badaniach elektrokardiograficznych przeprowadzonych u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z wcześniej występującymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną tolterodyną.⁸

Przeprowadzono dokładniejszą ocenę wpływu tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników obu płci w wieku 18-55 lat. Uczestnicy otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QTc średnio o:

• 5 ms dla tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę
• 11,8 ms dla tolterodyny w dawce 4 mg dwa razy na dobę
• 19,3 ms dla moksyfloksacyny (400 mg) zastosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna

⁹

Na podstawie modelu farmakokinetycznego/farmakodynamicznego oszacowano, że wydłużenie odstępu QTc u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób z nasilonym metabolizmem przyjmujących dawkę 4 mg dwa razy na dobę. Tolterodyna w obu dawkach nie wydłużała odstępu QTcF powyżej 500 ms ani o więcej niż 60 ms względem wartości wyjściowych u żadnego z uczestników badania, niezależnie od ich profilu metabolicznego.¹⁰

Należy podkreślić, że tolterodyna stosowana w dawce 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnie większemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) niż to, które jest osiągane podczas stosowania najwyższej dawki terapeutycznej produktu Defur 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność stosowania tolterodyny u dzieci i młodzieży nie została jednoznacznie ustalona. Przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania kliniczne III fazy z randomizacją, kontrolą placebo i podwójnie ślepą próbą z udziałem młodszych pacjentów. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci w wieku 5-10 lat, z których 486 otrzymywało tolterodynę, a 224 placebo. Pacjenci cierpieli na częste oddawanie moczu i nietrzymanie moczu z parcia naglącego. W żadnym z przeprowadzonych badań nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między grupą otrzymującą lek a grupą placebo w odniesieniu do zmiany liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień w stosunku do wartości wyjściowych.¹²