Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Decilosal (cylostazol)

Cylostazol, substancja czynna preparatu Decilosal, wraz z niektórymi swoimi metabolitami, wykazuje działanie hamujące wobec fosfodiesterazy typu III (PDE III). Mechanizm ten prowadzi do zahamowania rozkładu cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), skutkując zwiększeniem jego stężenia w różnych tkankach organizmu, w tym w płytkach krwi i naczyniach krwionośnych.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przedklinicznych wykazano, że cylostazol, podobnie jak inne leki o działaniu inotropowym dodatnim i rozszerzającym naczynia krwionośne, powodował powstawanie zmian chorobowych w układzie sercowo-naczyniowym u psów. Co istotne, zmiany te nie występowały u szczurów ani małp, co sugeruje ich gatunkową specyficzność.²

Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone na psach i małpach nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa kardiologicznego.³

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny cylostazolu. Uzyskano wyniki negatywne w następujących testach:⁴

• Test mutacji genów bakterii
• Test naprawy DNA bakterii
• Test mutacji genów w komórkach ssaków
• Test aberracji chromosomalnych w szpiku kostnym myszy (badanie in vivo)

Jedynie w badaniach in vitro na komórkach jajników chomików chińskich cylostazol wywoływał słaby, lecz statystycznie istotny wzrost częstości aberracji chromosomalnych.⁵

Badania rakotwórczości

Dwuletnie badania potencjału rakotwórczego cylostazolu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano nietypowych wyników w zakresie częstości występowania nowotworów:⁶

• U szczurów – przy doustnych dawkach (podawanych w diecie) do 500 mg/kg masy ciała/dobę
• U myszy – przy dawkach do 1000 mg/kg masy ciała/dobę

Wpływ na rozród i rozwój

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania cylostazolu w kontekście rozwoju płodu i płodności:⁷

Wpływ na rozwój płodu u szczurów:

• Zmniejszenie masy płodu u szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży
• Zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi po podaniu dużych dawek
• Opóźnienie kostnienia przy mniejszych dawkach
• Ekspozycja w późnym okresie ciąży powodowała zwiększoną częstość obumarcia płodu i mniejszą masę potomstwa⁸

Wpływ na rozwój płodu u królików:

• Zwiększona częstość opóźnienia kostnienia mostka⁹

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zróżnicowany wpływ cylostazolu na płodność w zależności od gatunku zwierząt:¹⁰

• W warunkach in vitro cylostazol hamował dojrzewanie oocytów u samic myszy, co prowadziło do odwracalnych zaburzeń płodności
• Nie zaobserwowano wpływu na płodność ani u szczurów, ani u zwierząt z rzędu naczelnych¹¹

Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹²