Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cylostazol, jako inhibitor fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym, wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków. Prawidłowe rozpoznanie tych interakcji pozwala na optymalizację leczenia i minimalizację ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Interakcje z lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi

Badania kliniczne wykazały, że cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie wydłuża czasu krwawienia u zdrowych osób. Jednak jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi może wpływać na parametry krzepnięcia.²

Kwas acetylosalicylowy (ASA) stosowany jednocześnie z cylostazolem przez krótki okres (≤4 dni) powoduje zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z monoterapią ASA. Mimo tego nie zaobserwowano wyraźnego wzrostu częstości krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących takie połączenie w porównaniu z placebo i ASA w równoważnych dawkach.³

Klopidogrel stosowany jednocześnie z cylostazolem nie wpływa na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U zdrowych uczestników badań monoterapia klopidogrelem powodowała wydłużenie czasu krwawienia, a jednoczesne podawanie cylostazolu nie wpływało znacząco dodatkowo na ten parametr. Należy jednak zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek i rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia.⁴

Warto zaznaczyć, że w badaniu CASTLE (Cilostazol: A Study in Long-term Effects) zaobserwowano częstsze występowanie krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu.⁵

Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, stosowane jednocześnie z cylostazolem wymagają szczególnej ostrożności. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano wpływu cylostazolu na metabolizm warfaryny ani na wskaźniki krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia), lecz zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia ryzyka krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie parametrów krzepnięcia.⁶

Należy podkreślić, że stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.⁷

Interakcje z inhibitorami enzymów cytochromu P-450 (CYP)

Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450, przede wszystkim CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. W procesie metabolizmu powstają aktywne metabolity: dehydrometabolit (powstający głównie przy udziale CYP3A4), który hamuje agregację płytek 4-7 razy silniej niż cylostazol, oraz 4′-trans-hydroksymetabolit (powstający głównie przy udziale CYP2C19), którego siła działania stanowi jedną piątą siły działania cylostazolu.⁸

Produkty lecznicze hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (np. inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną cylostazolu, co może nasilać jego działania niepożądane. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka cylostazolu wynosi 50 mg dwa razy na dobę.⁹

Szczegółowe dane dotyczące interakcji z konkretnymi inhibitorami CYP przedstawiają się następująco:

• Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) powoduje zwiększenie AUC cylostazolu o 72%, ze zwiększeniem AUC dehydrometabolitu o 6% i 4′-trans-hydroksymetabolitu o 119%. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu zwiększa się o 34%. Zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia erytromycyną i podobnymi antybiotykami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.¹⁰
• Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) powoduje zwiększenie AUC cylostazolu o 117%, ze zmniejszeniem AUC dehydrometabolitu o 15% i zwiększeniem AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu zwiększa się o 35%. Zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia ketokonazolem i podobnymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.¹¹
• Diltiazem (słaby inhibitor CYP3A4) powoduje zwiększenie AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 43%. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu zwiększa się o 19%. Przy stosowaniu diltiazeju modyfikacja dawki cylostazolu nie jest konieczna.¹²
• Sok grejpfrutowy (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) w ilości 240 ml podany jednorazowo z pojedynczą dawką 100 mg cylostazolu nie wpływa znacząco na jego farmakokinetykę, więc modyfikacja dawki nie jest konieczna. Istnieje jednak możliwość klinicznie istotnego wpływu większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol.¹³
• Omeprazol (inhibitor CYP2C19) powoduje zwiększenie AUC cylostazolu o 22%, ze zwiększeniem AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 36%. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu zwiększa się o 47%. Zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę.¹⁴

Interakcje z substratami enzymów cytochromu P-450

Cylostazol wykazuje zdolność zwiększania AUC lowastatyny (czułego substratu dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna.¹⁵

Interakcje z induktorami enzymów cytochromu P-450

Wpływ induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (tj. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu nie został w pełni zbadany. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmieniać jego działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy dokładnie monitorować pacjenta.¹⁶

W badaniach klinicznych wykazano, że palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejsza stężenie cylostazolu w osoczu krwi o 18%.¹⁷

Inne możliwe interakcje

Należy zachować ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym, który może obniżać ciśnienie tętnicze, ze względu na ryzyko addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Decilosal nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji cylostazolu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne ryzyko interakcji wynikające z właściwości farmakologicznych substancji czynnej.

Cylostazol jako inhibitor fosfodiesterazy III o działaniu wazodylatacyjnym i przeciwpłytkowym, w połączeniu z alkoholem, który również wykazuje działanie naczyniorozszerzające, może prowadzić do nasilenia hipotensji. Dodatkowo, alkohol może wpływać na metabolizm cylostazolu przez indukcję lub hamowanie enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP3A4.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się:

• Unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia cylostazolem
• Szczególną ostrożność u pacjentów z tendencją do hipotensji
• Monitorowanie ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu cylostazolu i alkoholu
• Zwrócenie uwagi na możliwe nasilenie działania przeciwpłytkowego i zwiększone ryzyko krwawień przy łącznym stosowaniu cylostazolu i alkoholu

Tabela interakcji cylostazolu z innymi produktami leczniczymi

Ważne: Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących jednocześnie co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.¹⁹