Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dasatinib Stada

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych działań toksycznych leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu obserwowane w badaniach przedklinicznych obejmowały trzy kluczowe układy: pokarmowy, krwiotwórczy oraz limfatyczny. Ustalono, że toksyczność związana z układem pokarmowym stanowiła czynnik ograniczający dawkę zarówno u szczurów, jak i małp, gdzie jelito było głównym organem docelowym.²

W przypadku układu krwiotwórczego, u szczurów obserwowano zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany, choć występujące z mniejszą częstością, zaobserwowano również u małp. Toksyczność dotycząca układu limfatycznego u szczurów charakteryzowała się obniżeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także zmniejszeniem masy organów limfatycznych. Co istotne, zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia.³

Wpływ na nerki

W badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy zmiany w nerkach były ograniczone do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek, bez innych istotnych zmian patologicznych.⁴

Wpływ na hemostazę

Badania dotyczące wpływu dazatynibu na hemostazę wykazały zróżnicowane efekty w zależności od gatunku i modelu badawczego. W badaniu ostrej toksyczności na małpach, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku, zaobserwowano krwotok skórny. Interesujące jest to, że podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnymi dawkami leku przeprowadzonych zarówno na małpach, jak i na szczurach. W badaniach in vitro dazatynib hamował agregację płytek krwi u szczurów oraz wydłużał czas krwawienia z naskórka in vivo, nie powodując jednak samoistnych krwotoków.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały, że dazatynib może wpływać na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co wskazuje na potencjalne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniach in vivo przeprowadzonych na małpach z zachowanym stanem świadomości, którym podano jednorazową dawkę dazatynibu i monitorowano parametry kardiologiczne metodą telemetryczną, nie zaobserwowano zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie EKG.⁶

Genotoksyczność i mutagenność

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu została przeprowadzona w kilku modelach badawczych. W teście Amesa na komórkach bakteryjnych (in vitro) nie wykazano mutagenności dazatynibu. Podobnie, w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów nie stwierdzono genotoksyczności badanego związku. Natomiast w badaniach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) dazatynib wykazywał działanie klastogenne, czyli zdolność do uszkadzania chromosomów.⁷

Wpływ na płodność i rozwój embrionalno-płodowy

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów nie wykazano wpływu dazatynibu na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi, obserwowano zwiększone obumieranie płodów. Badania rozwoju embrionalno-płodowego potwierdziły negatywny wpływ dazatynibu na przeżywalność embrionów, prowadzący do zmniejszenia liczebności miotów u szczurów. Dodatkowo, zarówno u szczurów, jak i u królików, wystąpiły zmiany kośćca płodu. Istotne jest to, że zmiany te obserwowano po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.⁸

Działanie immunosupresyjne i fototoksyczność

U myszy dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki. Co ważne, odpowiednie dostosowanie dawki lub zmiana schematu dawkowania pozwalały na skuteczną kontrolę tego działania. Ocena potencjalnej fototoksyczności dazatynibu wykazała działanie fototoksyczne w badaniach in vitro na mysich fibroblastach, gdzie zastosowano model oparty na wychwycie neutralnego promieniowania czerwonego. Natomiast w badaniach in vivo na bezwłosych samicach myszy, którym podano jednorazową dawkę leku, nie stwierdzono działania fototoksycznego, nawet przy ekspozycji do 3 razy większej niż ekspozycja występująca u ludzi stosujących zalecane dawki lecznicze (na podstawie AUC).⁹

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badanie dotyczące potencjału rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Ekspozycja w osoczu (AUC) przy największej dawce była zasadniczo równoważna ekspozycji u ludzi otrzymujących dawki początkowe z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę. Wyniki wykazały statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki. Ponadto, u samców otrzymujących małe dawki stwierdzono większą częstość występowania gruczolaka prostaty. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszej oceny.¹⁰

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dazatynibu wskazują na dobrze zdefiniowany profil toksyczności, obejmujący głównie wpływ na układ pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Większość obserwowanych zmian miała charakter odwracalny po zaprzestaniu podawania leku. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalną toksyczność rozwojową oraz wpływ na płodność, ponieważ dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie rozwoju embrionalnego, nawet przy dawkach, które nie powodują toksyczności u osobników dorosłych. Istotne są również obserwacje dotyczące potencjalnych właściwości rakotwórczych, które wymagają dokładnej oceny w kontekście stosowania u ludzi.¹¹