Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib Stada

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Dasatinib Stada

Podczas leczenia produktem Dasatinib Stada należy szczególnie uwzględnić szereg istotnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mogą mieć znaczący wpływ na bezpieczeństwo i skuteczność terapii. Właściwe monitorowanie pacjenta oraz przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania leku są kluczowe dla zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza wysokie prawdopodobieństwo interakcji z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez ten szlak enzymatyczny. Podczas terapii należy uwzględnić następujące interakcje:²

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z produktem Dasatinib Stada.³
• Leki indukujące CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca) mogą znacząco obniżać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Jednoczesne stosowanie dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) wymaga zachowania szczególnej ostrożności ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na te substancje.⁵
• Leki wpływające na pH żołądka, takie jak antagoniści receptora H2 (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz leki zawierające wodorotlenek glinu/magnezu, mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a preparaty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dazatynibu.⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu, zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych przeprowadzonych po jednorazowym podaniu leku. Ze względu na ograniczenia tych badań zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania produktu Dasatinib Stada w tej grupie pacjentów.⁷

Istotne działania niepożądane wymagające monitorowania

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Terapia dazatynibem wiąże się z możliwością wystąpienia niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w monoterapii konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi z rozmazem (CBC):⁸

• Co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia
• Następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią, badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Podczas konsolidacyjnych bloków chemioterapii zaleca się wykonywanie badania CBC co 2 dni, aż do ustąpienia objawów.⁹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹⁰

Ryzyko krwawienia

U pacjentów leczonych dazatynibem opisywano działania niepożądane dotyczące krwawienia, które najczęściej związane były z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania płytek krwi in vitro i in vivo wykazały, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy przyjmują leki hamujące czynność płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe.¹¹

Zatrzymanie płynów

Stosowanie dazatynibu może prowadzić do retencji płynów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku ciężkiego wysięku w jamie opłucnej (stopnia 3. lub 4.) konieczny może być drenaż jamy opłucnej i tlenoterapia.¹²

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone objawowo za pomocą leków moczopędnych i krótkich kursów steroidów. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci w wieku ≥65 lat, u których występowanie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów.¹³

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej raportowano również przypadki chłonkotoku.¹⁴

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było raportowane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu.¹⁵

Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem należy przeprowadzić ocenę pacjenta pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia, a także rozważyć jego wykonanie u osób z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.¹⁶

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy przeprowadzić diagnostykę różnicową obejmującą:¹⁷

• Wysięk w jamie opłucnej
• Obrzęk płuc
• Niedokrwistość
• Nacieki w płucach

W trakcie diagnostyki należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie. Jeżeli nie stwierdzono innej przyczyny objawów albo nie nastąpiła poprawa po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP. Diagnostyka powinna być zgodna z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania w takich przypadkach.¹⁸

W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. U pacjentów z TNP, którzy przerwali leczenie dazatynibem, obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.¹⁹

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych II fazy u 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4-6 ms, a górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian były mniejsze niż 7 ms.<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). U 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, w badaniach klinicznych II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 – 6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły 20

U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF >500 ms. ^{500 ms.”>21}

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania dazatynibu u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QT lub u których może dojść do jego wydłużenia. Dotyczy to:²²

• Pacjentów z hipokalemią lub hipomagnezemią
• Pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT
• Pacjentów leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny

Przed podaniem dazatynibu należy skorygować niedobory potasu i magnezu.²³

Kardiologiczne działania niepożądane

W randomizowanym badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące niepożądane działania kardiologiczne:²⁴

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk w jamie osierdzia
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem)

Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Szczególnego monitorowania wymagają pacjenci z:²⁵

• Czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca)
• Chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych)

Tych pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i nadmierne pocenie się.²⁶

W przypadku wystąpienia powyższych objawów zaleca się przerwanie stosowania dazatynibu i rozważenie alternatywnego leczenia. Po ustąpieniu objawów, przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Możliwości ponownego włączenia leku są następujące:²⁷

• W przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤2) można ponownie włączyć dazatynib w niezmienionej dawce
• W przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥3) produkt należy włączyć w zmniejszonej dawce

Należy pamiętać, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych z dazatynibem.²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych wskazujących na TMA, należy:²⁹

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13

Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.³⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B zaobserwowano reaktywację zakażenia po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach doprowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.³¹

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem wszyscy pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem zakażenia wirusem HBV. Należy skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których zakażenie HBV zostanie stwierdzone w trakcie leczenia.³²

Pacjenci będący nosicielami wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia przez cały okres terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.³³

Wpływ na wzrost kości i rozwój u dzieci i młodzieży

W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.³⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Dasatinib Stada zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.³⁵

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁶