Dawkowanie i sposób podawania leku Dasatinib Stada

Terapia produktem leczniczym Dasatinib Stada powinna być inicjowana wyłącznie przez lekarza posiadającego odpowiednie doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu białaczki. Znajomość szczegółowych zasad dawkowania oraz umiejętność rozpoznawania i zarządzania potencjalnymi działaniami niepożądanymi jest kluczowa w prowadzeniu skutecznej terapii tym lekiem.¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

W przypadku dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Filadelfia (ALL Ph+) zalecana dawka początkowa dazatynibu wynosi 140 mg, podawana raz na dobę. Dawkę przyjmuje się niezależnie od posiłków, ale należy zachować stałą porę podawania – rano lub wieczorem.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

U pacjentów pediatrycznych z ALL Ph+ dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała. Dazatynib może być podawany raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Istotne jest, aby regularnie (co 3 miesiące lub częściej w razie potrzeby) przeliczać dawkę z uwzględnieniem zmian masy ciała pacjenta.³

Tabletki nie są zalecane u pacjentów ważących mniej niż 10 kg – w takich przypadkach należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy pamiętać, że dazatynib w postaci tabletek oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne, dlatego zmiana postaci leku wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania.⁴

Ważne jest, aby dostosowywać dawkowanie w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz tolerancji leku. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem dzieci w wieku poniżej 1 roku.⁵

Czas trwania leczenia

U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ w badaniach klinicznych leczenie dazatynibem prowadzono do momentu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leku. Należy zaznaczyć, że nie badano wpływu zaprzestania terapii po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej (w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) i MR4.5) na długoterminowe wyniki leczenia.⁶

W przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ dazatynib stosowany był w sposób ciągły, jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, przez maksymalny okres dwóch lat. U pacjentów poddanych przeszczepowi komórek macierzystych, dazatynib może być podawany przez dodatkowy rok po transplantacji.⁷

Modyfikacja dawkowania

Dasatinib Stada dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, co umożliwia elastyczne dostosowanie dawki do potrzeb pacjenta i modyfikację w zależności od odpowiedzi na leczenie oraz tolerancji terapii.⁸

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z ALL Ph+ dopuszczano zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę u osób, które nie uzyskały odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej przy zalecanej dawce początkowej.⁹

Natomiast u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ nie zaleca się zwiększania dawki, ponieważ w tej grupie pacjentów dazatynib stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią.¹⁰

Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas terapii dazatynibem, konieczne może być wprowadzenie przerw w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub nawet zakończenie leczenia. W zależności od wskazań, należy rozważyć przetaczanie preparatów płytek krwi i koncentratu krwinek czerwonych. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego można zastosować hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹¹

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dazatynibu w przypadku neutropenii i trombocytopenii u dorosłych pacjentów z ALL Ph+:

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki dazatynibu. Należy jednak wprowadzić następujące zasady postępowania:¹²

• Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.
• Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym:
  • W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), po czym można wznowić leczenie pełną dawką.
  • W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.

^{Niehematologiczne działania niepożądane}

W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych po podaniu dazatynibu należy zastosować następujące postępowanie:¹⁴

• Działania niepożądane stopnia 2 (umiarkowane):
  • Przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego
  • Przy pierwszym wystąpieniu – wznowić leczenie podając tę samą dawkę
  • Przy kolejnych wystąpieniach – wznowić leczenie z obniżoną dawką
• Działania niepożądane stopnia 3 lub 4 (ciężkie):
  • Przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego
  • Wznowić leczenie z zastosowaniem obniżonej dawki, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego
  • U pacjentów z ALL Ph+ otrzymujących 140 mg raz na dobę zaleca się:
    • Pierwsze obniżenie do 100 mg raz na dobę
    • Ewentualne kolejne obniżenie do 50 mg raz na dobę

¹⁵

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.¹⁶

Wysięk w opłucnej

W przypadku rozpoznania wysięku w jamie opłucnej podczas terapii dazatynibem należy:¹⁷

1. Przerwać leczenie dazatynibem do czasu ustąpienia objawów lub powrotu pacjenta do stanu wyjściowego
2. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, rozważyć podanie:
   • Leków moczopędnych
   • Glikokortykosteroidów
   • Lub obu powyższych grup leków równocześnie
3. Po wyleczeniu:
   • Pierwszego epizodu – rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem w tej samej dawce
   • Kolejnego epizodu – wznowić leczenie dazatynibem w dawce o jeden poziom niższej
   • Ciężkiego epizodu (stopnia 3 lub 4) – wznowić leczenie w dawce obniżonej w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego

¹⁸

Zmniejszenie dawki przy równoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4

Podczas terapii dazatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz soku grejpfrutowego. Jeśli to możliwe, zaleca się wybór innego leku do jednoczesnego stosowania, który nie ma działania hamującego enzymy lub hamuje je jedynie minimalnie.¹⁹

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki według następującego schematu:²⁰

• Z 140 mg na dobę do 40 mg na dobę
• Z 100 mg na dobę do 20 mg na dobę
• Z 70 mg na dobę do 20 mg na dobę
• W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę:
  • Rozważyć przerwanie podawania dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4
  • Lub zamienić na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej

²¹

Po odstawieniu inhibitora CYP3A4 wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić lub zwiększyć dawkę dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny zapewnić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie ma danych klinicznych potwierdzających skuteczność takiego postępowania.²²

Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy:²³

• Odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub
• Przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora

Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Należy jednak zachować szczególną ostrożność podczas stosowania dazatynibu w tej grupie pacjentów i dokładnie monitorować przebieg leczenia.²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę, że klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi poniżej 4%, nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego u pacjentów z niewydolnością nerek, co nie wymaga specjalnej modyfikacji dawkowania w tej grupie.²⁶

Sposób podawania

Dasatinib Stada należy podawać doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości – nie wolno ich rozkruszać, dzielić ani żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.²⁷

Należy pamiętać, że ekspozycja na dazatynib u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u osób połykających ją w całości. Dla pacjentów mających problem z przełykaniem tabletek dostępny jest Dasatinib Stada w formie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁸

Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków, jednak należy go podawać zawsze o tej samej porze (rano lub wieczorem). Bardzo ważne jest, by podczas leczenia dazatynibem unikać spożywania grejpfruta i soku grejpfrutowego ze względu na ryzyko interakcji.²⁹