Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, będący substancją czynną produktu Dasatinib Stada, wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami oraz substancjami, co może istotnie wpływać na jego działanie terapeutyczne oraz bezpieczeństwo stosowania. Znajomość tych interakcji jest kluczowa w prowadzeniu skutecznej terapii pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Dazatynib jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują aktywność CYP3A4, może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na dazatynib, co potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.²

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu, należą:

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe – rytonawir
• Produkty naturalne – sok grejpfrutowy

Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia dazatynibu w organizmie, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom przyjmującym Dasatinib Stada.³

Należy również zauważyć, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Chociaż nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, potencjał wypierania i jego znaczenie kliniczne nie są obecnie znane.⁴

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Leki indukujące aktywność CYP3A4 mogą przyspieszyć metabolizm dazatynibu, prowadząc do obniżenia jego stężenia w osoczu, a tym samym do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. W badaniach klinicznych wykazano, że przy jednoczesnym podawaniu dazatynibu po 8-dniowej terapii ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg wieczorem, wartość pola pod krzywą (AUC) dla dazatynibu zmniejszyła się aż o 82%.⁵

Do leków i substancji indukujących CYP3A4, których należy unikać podczas terapii dazatynibem, zaliczamy:

• Leki przeciwgruźlicze – ryfampicyna
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Kortykosteroidy – deksametazon (silny wpływ przy długotrwałym stosowaniu)
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

W przypadkach, gdy niezbędne jest stosowanie ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4, należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁶

Warto zaznaczyć, że dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem. Przewiduje się, że przy jednoczesnym stosowaniu deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej

Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej może znacząco obniżać biodostępność dazatynibu. Badania kliniczne dostarczyły konkretnych danych odnośnie tych interakcji:

• Zastosowanie famotydyny (antagonista H2) 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniżyło ekspozycję na dazatynib o 61%.⁸
• Stosowanie omeprazolu (inhibitor pompy protonowej) w dawce 40 mg przez 4 dni przed podaniem dazatynibu spowodowało obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax o 42%.⁹

Z uwagi na powyższe, u pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, należy rozważyć zastosowanie leków zobojętniających sok żołądkowy, przy zachowaniu odpowiedniego odstępu czasowego między podaniem tych leków.¹⁰

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH środowiska. Równoczesne podanie wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatynibem prowadzi do znacznego obniżenia wartości AUC (o 55%) i Cmax (o 58%) dla pojedynczej dawki dazatynibu.¹¹

Jednakże, jeśli leki zobojętniające są podawane 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu, nie obserwuje się istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na lek. Dlatego zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy podawać maksymalnie do 2 godzin przed lub co najmniej 2 godziny po podaniu dazatynibu.¹²

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wykazano, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%.¹³ Nie można wykluczyć, że efekt ten jest silniejszy przy wielokrotnym podaniu dazatynibu.

Szczególną ostrożność należy zachować stosując substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak:

• Leki przeciwhistaminowe – astemizol, terfenadyna
• Lek prokinetyczny – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki przeciwarytmiczne – chinidyna, beprydyl
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

Dane z badań in vitro sugerują również możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹⁴

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania interakcji dazatynibu z alkoholem nie zostały przeprowadzone, należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko interakcji i nakładające się efekty uboczne. Alkohol może:

• Wpływać na metabolizm wątrobowy leków, potencjalnie modyfikując działanie układu enzymatycznego CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolicznym dazatynibu
• Zwiększać ryzyko krwawień, które są jednym z działań niepożądanych dazatynibu
• Nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego
• Potęgować działanie hepatotoksyczne, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że dazatynib jest podawany przewlekle oraz potencjalne zagrożenia wynikające z interakcji z alkoholem, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii Dasatinib Stada lub całkowitą abstynencję, szczególnie w okresie dostosowywania dawki leku.

Tabela interakcji

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.¹⁵ Dlatego stosując dazatynib u dzieci i młodzieży, należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić potencjalne interakcje obserwowane u dorosłych. Zaleca się monitorowanie pacjentów pediatrycznych pod kątem działań niepożądanych, które mogą wystąpić w wyniku interakcji lekowych.