Działania niepożądane
Dasatinib Stada 140 mg

Działania niepożądane leku Dasatinib Stada. Szczegółowo opisz niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi tego leku

Przedstawiony poniżej opis działań niepożądanych dazatynibu opiera się na danych klinicznych po ekspozycji na lek stosowany w monoterapii z użyciem różnych dawek w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+) oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia dorosłych pacjentów z ALL Ph+ wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca), natomiast u dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca).¹

Częstotliwość i charakter działań niepożądanych

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie terapii występują działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia.²

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia dazatynibem należą:

• Zahamowanie czynności szpiku kostnego (obejmujące niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość)
• Zatrzymanie płynów (w tym wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc, wysięk w jamie osierdzia)
• Biegunka
• Krwawienia (od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego)
• Zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze)

Kluczowe zagrożenia związane ze stosowaniem dazatynibu

Mielosupresja

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i/lub obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania leku.³

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem o różnym nasileniu – od wybroczyn i krwawienia z nosa po poważne krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4.⁴

Zatrzymanie płynów

Zatrzymanie płynów obejmuje szereg działań niepożądanych, takich jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u mniej niż 2% pacjentów.<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako zatrzymanie płynów. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u 5

Wysięk opłucnowy

Szczególną uwagę należy zwrócić na wysięk opłucnowy, którego skumulowana w czasie częstość występowania zwiększała się: 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem.⁶

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.⁷

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów z wysiękiem opłucnowym, u 62% przerwano podawanie leku, a u 41% obniżono jego dawkę. Dodatkowo 47% pacjentów otrzymało diuretyki, 32% otrzymało kortykosteroidy, a 27% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki.⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem.⁹

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących dazatynib odnotowano wydłużenie odstępu QTc. U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF powyżej 500 ms, co może prowadzić do potencjalnie niebezpiecznych zaburzeń rytmu serca. ^{500 ms”>10}

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹¹

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne jest wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu, jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca oraz spadek masy ciała, dlatego należy ich dokładnie monitorować.¹²

Tabela działań niepożądanych, wraz z ich opisem oraz częstotliwością występowania

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane występujące podczas stosowania dazatynibu według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) lub częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu).<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dazatynibu oraz po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyłączeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 13

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Badania hematologiczne

W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość.¹⁴

Parametry biochemiczne

W badaniach klinicznych, hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4% pacjentów, a zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, łączny odsetek hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wzrósł do 7%, podczas gdy podwyższone stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. pozostało na poziomie 1%.¹⁵

Zaburzenia parametrów wątrobowych odnotowywano z częstością 1-7% u pacjentów z ALL Ph+. Podwyższoną aktywność aminotransferaz lub wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% do 5% pacjentów.¹⁶

U około 5% pacjentów występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3. i 4. obserwowano również u pacjentów z ALL Ph+.¹⁷

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych.¹⁸

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w sposób ciągły dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: neutropenia z gorączką (27%), nudności (20,6%), wymioty (20,6%), ból brzucha (14,3%), biegunka (12,7%), gorączka (12,7%), ból głowy (11,1%), zmniejszone łaknienie (10,3%) i zmęczenie (10,3%).¹⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁰