Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo zbadane i udokumentowane zarówno w grupie 229 zdrowych dorosłych ochotników, jak i w grupie 84 pacjentów. Kompleksowa ocena parametrów farmakokinetycznych obejmowała procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu.¹

Profil wchłaniania dazatynibu

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu. Istotną właściwością farmakokinetyczną leku jest proporcjonalność zwiększenia średniej ekspozycji (AUCt) do wzrostu dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg przy podawaniu dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów oszacowano na około 5-6 godzin.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że pokarm może wpływać na farmakokinetykę dazatynibu. Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym zaobserwowano 14% wzrost średniej wartości AUC dla dazatynibu. W przypadku posiłku ubogotłuszczowego spożytego 30 minut przed podaniem leku odnotowano nawet 21% wzrost średniej wartości AUC. Warto jednak podkreślić, że obserwowane zmiany ekspozycji na lek spowodowane spożyciem pokarmu nie mają istotnego znaczenia klinicznego.³

Dystrybucja dazatynibu w organizmie

Dazatynib wykazuje bardzo dużą pozorną objętość dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l, przy współczynniku zmienności (CV%) na poziomie 93%. Tak wysoka wartość tego parametru wskazuje na szerokie rozprowadzanie substancji czynnej w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania przeprowadzone in vitro dostarczyły informacji, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%, co świadczy o wysokim stopniu wiązania z białkami.⁴

Metabolizm dazatynibu

U ludzi dazatynib podlega intensywnym procesom biotransformacji z udziałem wielu enzymów. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, którym podano 100 mg dazatynibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, wykazały, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 29% radioaktywności krążącej w osoczu. Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności w badaniach in vitro sugerują, że metabolity najprawdopodobniej nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest cytochrom CYP3A4.⁵

Eliminacja dazatynibu z organizmu

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz., z dość wysokim współczynnikiem zmienności (CV%) na poziomie 81,3%.⁶

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Badania z użyciem dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C wykazały, że po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku, około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni. Z tej ilości 85% radioaktywności stwierdzono w kale, a tylko 4% w moczu. W moczu dazatynib w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 0,1% całości wydalanej dawki, natomiast w kale – 19%. Pozostała część wydalanej dawki przypadała na metabolity dazatynibu.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach populacyjnych

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek na farmakokinetykę dazatynibu

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym. Badania objęły 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 20 mg. Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, które otrzymały dawkę 70 mg dazatynibu.⁸

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu (po skorygowaniu do dawki 70 mg) były niższe odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do grupy kontrolnej, średnie wartości Cmax i AUC (po skorygowaniu do dawki 70 mg) były odpowiednio o 43% i 28% niższe.⁹

W przypadku funkcji nerek, badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w znikomym stopniu.¹⁰

Farmakokinetyka dazatynibu w populacji pediatrycznej

Farmakokinetykę dazatynibu oceniono łącznie u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi. Spośród tej grupy 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹¹

Szczegółowe badania farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w schematach dawkowania: doustnie od 60 do 120 mg/m² raz na dobę lub od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę. Analiza danych z dwóch badań wykazała, że podobnie jak u dorosłych, dazatynib był szybko wchłaniany u dzieci i młodzieży.¹²

Główne parametry farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej charakteryzowały się następującymi wartościami:

• Średnia wartość Tmax wynosiła od 0,5 do 6 godzin
• Średni czas półtrwania mieścił się w zakresie od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych

¹³

Stwierdzono, że farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, z zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących właściwości farmakokinetycznych dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Co więcej, średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży przy zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.¹⁴

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek, powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m². Dane te należy wziąć pod uwagę podczas planowania zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁵