Właściwości farmakodynamiczne

Dasatinib Stada należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej i sklasyfikowany jest kodem ATC: L01EA02. Lek wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie aktywności różnych kinaz, co przekłada się na skuteczność w leczeniu nowotworów z ekspresją tych kinaz, szczególnie w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+).¹

Mechanizm działania

Dazatynib charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania przeciwnowotworowego. Jego główne działanie polega na hamowaniu aktywności kinazy BCR-ABL oraz kinaz z rodziny SRC. Dodatkowo hamuje inne wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Jest on wyjątkowo silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Istotną cechą dazatynibu jest jego zdolność do łączenia się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.²

Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że dazatynib jest aktywny w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących zarówno białaczki wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że lek ten może przełamywać różne mechanizmy oporności na imatynib, w tym:

• zwiększoną ekspresję BCR-ABL – nadekspresja białka fuzyjnego może prowadzić do oporności, którą dazatynib pokonuje
• mutacje domeny kinazy BCR-ABL – zmiany w strukturze domeny wiążącej imatynib
• aktywację alternatywnych dróg sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• nadekspresję genu determinującego oporność wielolekową – odpowiedzialnego za usuwanie leków z komórki

Co istotne, dazatynib wykazuje zdolność hamowania kinaz rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co dodatkowo zwiększa jego skuteczność przeciwnowotworową.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne dazatynibu wykazały jego skuteczność już we wczesnych fazach badań. W badaniach I fazy obserwowano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u pacjentów z ALL Ph+, których obserwowano przez okres do 27 miesięcy. Odpowiedzi te charakteryzowały się trwałością.⁴

Ocena skuteczności dazatynibu opierała się na kompleksowej analizie parametrów odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych. Dodatkowo, jako dowód klinicznej skuteczności leku, analizowano trwałość odpowiedzi oraz oszacowany wskaźnik przeżycia pacjentów. W badaniach klinicznych uczestniczyło łącznie 2712 pacjentów, wśród których 23% stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat, co potwierdza możliwość stosowania leku w różnych grupach wiekowych.⁵

Badania w populacji dorosłych pacjentów z ALL Ph+

Skuteczność dazatynibu w leczeniu pacjentów z ALL Ph+ opornych na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerujących tego leku oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jednym ramieniem. W badaniu wzięło udział 46 pacjentów z ALL Ph+, którzy otrzymywali dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. W tej grupie znajdowało się 44 pacjentów z opornością oraz 2 z brakiem tolerancji imatynibu. Mediana czasu od momentu postawienia diagnozy do rozpoczęcia leczenia dazatynibem wynosiła 18 miesięcy. Pacjenci byli leczeni dazatynibem średnio przez 3 miesiące, przy czym 7% z nich kontynuowało terapię przez ponad 24 miesiące. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach osiągnął wartość 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną – CCyR). ^{24 miesięcy. Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR).”>6}

Istotnym aspektem skuteczności dazatynibu była szybkość uzyskiwania odpowiedzi hematologicznej. U pacjentów z ALL Ph+ obserwowano dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) już w ciągu 55 dni od podania pierwszej dawki leku.⁷

Szczegółowe wyniki skuteczności z badań II fazy przedstawiono w poniższej tabeli:

Powyższe dane pochodzą z badań, w których dawka początkowa dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę.⁸

Warto zaznaczyć, że wyniki u pacjentów, którzy przeszli przeszczep szpiku po leczeniu dazatynibem, nie zostały w pełni ocenione.⁹

Badania kliniczne fazy III

Przeprowadzono randomizowane, otwarte badania kliniczne III fazy mające na celu porównanie skuteczności dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do schematu dawkowania dwa razy na dobę u pacjentów z ALL Ph+ opornych na imatynib lub nietolerujących tego leku. Poniżej przedstawiono wyniki uzyskane po co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem.¹⁰

W badaniu dotyczącym pacjentów z ALL Ph+ głównym punktem końcowym była duża odpowiedź hematologiczna (MaHR). Do badania zrandomizowano łącznie 611 pacjentów, którzy otrzymywali dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03-31 miesięcy).¹¹

Wyniki badania wykazały, że skuteczność schematu dawkowania 140 mg raz na dobę była porównywalna (non-inferiority) ze skutecznością leku podawanego dwa razy na dobę (różnica MaHR wynosiła 0,8% z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]). Jednak istotną obserwacją było zwiększone bezpieczeństwo i lepsza tolerancja leczenia przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę.¹²

Skuteczność dazatynibu w badaniu III fazy optymalizacji dawkowania po 2 latach obserwacji u pacjentów z ALL Ph+ przedstawiała się następująco:

U pacjentów z ALL Ph+ leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana czasu trwania dużej odpowiedzi hematologicznej (MaHR) wynosiła 5 miesięcy, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) – 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy.¹³

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano także w populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+. Badania te obejmowały pacjentów powyżej pierwszego roku życia.¹⁴

W wieloośrodkowym badaniu II fazy z historyczną grupą kontrolną dazatynib podawano jako uzupełnienie standardowej chemioterapii 106 dzieciom i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+. U 104 z tych pacjentów potwierdzono diagnozę ALL Ph+. Schemat dawkowania obejmował dawkę dobową 60 mg/m² dazatynibu podawaną w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. Wśród badanych pacjentów:

• 82 pacjentów otrzymywało dazatynib wyłącznie w postaci tabletek
• 24 pacjentów przyjęło co najmniej raz dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej
• 8 pacjentów stosowało wyłącznie dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej

Schemat chemioterapii podstawowej był zgodny z protokołem AIEOP-BFM ALL 2000, który jest standardową chemioterapią wielolekową stosowaną w leczeniu ALL.¹⁵

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (event-free survival, EFS), który wyniósł 65,5% (55,5; 73,7).¹⁶

Istotnym parametrem skuteczności był również odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease, MRD). Analizując ten wskaźnik, zaobserwowano, że:

• Odsetek ujemnych wyników badania MRD oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów
• Kiedy ten odsetek określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%
• Odsetek ujemnych wyników badania MRD mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% na koniec indukcji i 84,0% na koniec konsolidacji

Wyniki te wskazują na wysoką skuteczność dazatynibu w eliminacji minimalnej choroby resztkowej u dzieci i młodzieży z ALL Ph+.¹⁷