Właściwości farmakokinetyczne
Darunavir Aurovitas 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru były badane głównie w skojarzeniu z rytonawirem, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1. Darunawir wykazuje większą biodostępność u osób zakażonych HIV-1 w porównaniu do osób zdrowych, co wynika z większego stężenia kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) w osoczu pacjentów zakażonych. AAG wiąże darunawir, zwiększając jego stężenie w osoczu krwi¹.

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Jednoczesne podawanie rytonawiru, który hamuje CYP3A, prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia darunawiru w osoczu².

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem do organizmu. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu podczas jednoczesnego podawania z małymi dawkami rytonawiru jest osiągane zwykle w ciągu 2,5-4,0 godzin³.

Bezwzględna biodostępność darunawiru po podaniu doustnym jednorazowej dawki 600 mg wynosi około 37%. W obecności rytonawiru w dawce 100 mg podawanego dwa razy na dobę biodostępność wzrasta do około 82%. Rytonawir wywiera potęgujący wpływ na darunawir, zwiększając jego ogólną ekspozycję około 14-krotnie, gdy darunawir podawany jest w jednorazowej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę⁴.

Istotny jest wpływ pokarmu na wchłanianie darunawiru. Podanie leku na czczo skutkuje około 30% niższą względną biodostępnością darunawiru w porównaniu do podania podczas posiłku. Z tego powodu tabletki darunawiru powinny być przyjmowane razem z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj przyjmowanego pokarmu nie ma wpływu na ekspozycję na darunawir⁵.

Dystrybucja

Darunawir wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 95%. Głównym białkiem wiążącym darunawir jest kwaśna glikoproteina α1. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulega zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) podczas jednoczesnego podawania rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę⁶.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Metabolizm ten zachodzi w znacznym stopniu w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450, praktycznie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4⁷.

Badania z użyciem darunawiru znakowanego izotopem ¹⁴C, podawanego w skojarzeniu z rytonawirem w jednorazowej dawce (400/100 mg) wykazały, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV⁸.

Eliminacja

Po podaniu dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru (400/100 mg) w skojarzeniu z rytonawirem, w moczu wykrywa się około 79,5%, a w kale około 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu 41,2%, a w kale 7,7% podanej dawki darunawiru⁹.

Okres półtrwania darunawiru w fazie końcowej wynosi około 15 godzin przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) wynosi 32,8 l/godz., natomiast podczas jednoczesnego podawania z małą dawką rytonawiru zmniejsza się do 5,9 l/godz¹⁰.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono szereg badań farmakokinetycznych darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem u dzieci i młodzieży w różnych grupach wiekowych i o różnej masie ciała. Wyniki tych badań wskazują, że odpowiednio dobrane dawki darunawiru/rytonawiru w oparciu o masę ciała pacjenta pozwalają na osiągnięcie biodostępności darunawiru porównywalnej z tą obserwowaną u pacjentów dorosłych¹¹.

W badaniach obejmujących:

• 74 dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, dawkowanie darunawiru/rytonawiru dwa razy na dobę doprowadziło do biodostępności porównywalnej z tą u dorosłych przyjmujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę¹²
• 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, dawkowanie darunawiru/rytonawiru dwa razy na dobę doprowadziło do biodostępności porównywalnej z tą u dorosłych przyjmujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę¹³
• 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, schemat darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę wykazał ekspozycje na darunawir porównywalne do tych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania¹⁴

Na podstawie badań farmakokinetycznych oraz modelowania i symulacji ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat, opracowano następujące zalecenia dotyczące dawkowania:

• Schemat dawkowania raz na dobę może być stosowany u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanej wcześniej terapii lub poddawanej wcześniej terapii, ale bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L¹⁵
• Schemat dawkowania raz na dobę jest odpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii, ale bez mutacji DRV-RAM towarzyszących oporności na darunawir, u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L¹⁶

* Mutacje DRV-RAM to: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia¹⁸.

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego¹⁹.

Zaburzenia czynności nerek

Badanie zrównoważone odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazuje, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Pomimo braku bezpośrednich badań u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20)²⁰.

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych²¹.

Pomimo porównywalnych całkowitych stężeń darunawiru, stężenia wolnej frakcji leku u osób z zaburzeniami wątroby były większe: o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz o 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów²².

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotychczas badany²³.

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas ciąży była na ogół mniejsza niż podczas połogu, niezależnie od schematu dawkowania (darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Niemniej, ze względu na zwiększenie wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży, parametry farmakokinetyczne dla niezwiązanego (czyli czynnego) darunawiru zmniejszały się w mniejszym stopniu podczas ciąży w porównaniu do połogu²⁴.

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu. Podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18% i 16% mniejsze oraz o 2% większe w porównaniu do połogu²⁵.

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu. Podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu²⁶.