Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Darunavir Aurovitas

Darunavir Aurovitas zawiera 600 mg darunawiru w postaci tabletki powlekanej i wymaga szczególnej uwagi oraz przestrzegania odpowiednich środków ostrożności podczas stosowania u pacjentów. Monitorowanie odpowiedzi wirologicznej powinno odbywać się regularnie, a w przypadku braku lub utraty skuteczności terapii należy przeprowadzić badania oporności wirusa na lek.¹

Zasady stosowania darunawiru

Darunawir należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru (jako wzmacniacz farmakokinetyczny) oraz z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.²

Nie zaleca się zwiększania dawki rytonawiru powyżej wskazanej w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego, gdyż nie wpływa to znacząco na stężenie darunawiru w surowicy. Nie należy również zmieniać dawkowania rytonawiru.³

Warto zaznaczyć, że darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1, a stopień tego wiązania zależy od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Istnieje ryzyko wypierania innych leków z wiązań z tym białkiem.⁴

Ograniczenia stosowania u pacjentów wcześniej leczonych

Schemat dawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce podawanego raz na dobę nie powinien być stosowany u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwretrowirusową w następujących przypadkach:

• obecność jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir⁵
• wiremia HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml⁶
• liczba komórek CD4+ < 100 × 10⁶/L⁷

Należy zaznaczyć, że w tej populacji pacjentów dane dotyczące stosowania schematów leczenia zawierających darunawir z innymi optymalizowanymi schematami podstawowymi (OBR, Optimised Background Regimen) niż ≥ 2 NRTI są ograniczone. Podobnie, dane dotyczące skuteczności u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B są niewystarczające.⁸

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.⁹

Pacjentki w ciąży

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem może być podawany kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Należy zachować szczególną ostrożność, gdy pacjentka w ciąży przyjmuje jednocześnie inne leki, które mogą obniżać ekspozycję na darunawir.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku. W tej grupie pacjentów częściej występują zaburzenia czynności wątroby, schorzenia współistniejące oraz stosowana jest polipragmazja.¹¹

Ciężkie reakcje skórne

W badaniach klinicznych obejmujących 3063 pacjentów leczonych darunawirem z rytonawirem, u 0,4% z nich wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć:

• gorączka
• podwyższona aktywność aminotransferaz¹²

Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) oraz zespół Stevensa-Johnsona (częstość < 0,1%). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.¹³

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Objawy te mogą obejmować:

• ciężką wysypkę lub wysypkę z gorączką
• ogólne złe samopoczucie, zmęczenie
• bóle mięśni lub stawów
• pęcherze
• zmiany patologiczne w jamie ustnej
• zapalenie spojówek
• zapalenie wątroby
• eozynofilię¹⁴

Warto zauważyć, że wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej leczonych, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru.¹⁵

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru raportowano przypadki indukowanego lekiem zapalenia wątroby (w tym ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem u 0,5% z 3063 pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową wystąpiło zapalenie wątroby.¹⁶

Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, włączając ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi stosowanych produktów leczniczych.¹⁷

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem/rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne i monitorować pacjentów w trakcie terapii. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania aktywności AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu pierwszych miesięcy leczenia, u pacjentów z:

• współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby
• marskością wątroby
• podwyższoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia¹⁸

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia istniejących zaburzeń czynności wątroby u pacjentów stosujących darunawir/rytonawir, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Objawy te mogą obejmować:

• istotne klinicznie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• zmęczenie
• jadłowstręt
• nudności
• żółtaczkę
• ciemne zabarwienie moczu
• tkliwość wątroby
• powiększenie wątroby¹⁹

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Ponieważ darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, ich eliminacja za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobna.²¹

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy HIV zgłaszano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych. Niektórym pacjentom dodatkowo podawano czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono po jego przerwaniu. Postuluje się istnienie związku przyczynowego, jednak mechanizm działania nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas stosowania darunawiru.²²

Zmiany metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z kontrolą zakażenia HIV oraz stylem życia pacjenta. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody potwierdzające wpływ leczenia na ich stężenie, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym schematem terapeutycznym.²³

Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi powinno być prowadzone zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w sposób klinicznie właściwy.²⁴

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z:

• zaawansowanym zakażeniem HIV
• długotrwałą ekspozycją na złożoną terapię przeciwretrowirusową (CART)
• stosujących kortykosteroidy
• spożywających alkohol
• głęboką immunosupresją
• podwyższonym wskaźnikiem masy ciała (BMI)²⁵

Należy poinformować pacjentów o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁶

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie włączenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych zaburzeń klinicznych lub nasilenia objawów. Zazwyczaj reakcje takie obserwuje się w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.²⁷

Przykłady takich reakcji obejmują:

• cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (dawniej Pneumocystis carinii)²⁸

Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia oceny klinicznej i w razie konieczności zastosowania odpowiedniego leczenia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano również reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.²⁹

Zaobserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas ich wystąpienia jest zmienny, a objawy mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.³⁰

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono wiele badań dotyczących interakcji darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane. W związku z tym skutki jednoczesnego stosowania z innymi lekami mogą być niedoszacowane i konieczne jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów.³¹

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie efawirenzu i darunawiru wzmocnionego rytonawirem, gdyż może to prowadzić do suboptymalnego stężenia minimalnego (Cmin) darunawiru. W przypadku konieczności zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę.³²

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną-P (P-gp). Szczegółowe informacje na temat interakcji z innymi lekami są zawarte w punkcie 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego.³³

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane zawiera 83,34 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.³⁴