Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji – Daroxomb (dabigatran eteksylanu)

Dabigatran eteksylat, substancja czynna leku Daroxomb, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wynika przede wszystkim z jego statusu jako substratu transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Potencjalne interakcje obejmują zmiany w stężeniu osoczowym dabigatranu, co może istotnie wpływać na profil bezpieczeństwa i skuteczność leczenia.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Funkcjonowanie P-glikoproteiny jest kluczowym mechanizmem, poprzez który dochodzi do interakcji dabigatranu eteksylanu z wieloma lekami. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp skutkuje zwiększeniem stężenia dabigatranu w osoczu, co wymaga ścisłego monitorowania klinicznego (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości) lub modyfikacji dawkowania.²

Inhibitory P-gp – interakcje i ich znaczenie kliniczne

Inhibitory P-gp można podzielić na grupy w zależności od stopnia interakcji z dabigatranem eteksylanem oraz wynikających z tego zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania:

Leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania

Niektóre inhibitory P-gp są bezwzględnie przeciwwskazane do stosowania z dabigatranem eteksylanem z uwagi na znaczące zwiększenie jego stężenia w osoczu:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ dabigatranu 2,38-2,53-krotnie i Cmax 2,35-2,49-krotnie, zależnie od schematu dawkowania⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podawaniu oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny przy podaniu pojedynczej dawki⁵
• Itrakonazol i cyklosporyna – oczekuje się podobnego efektu jak przy stosowaniu ketokonazolu⁶
• Glekaprewir i pibrentaswir – zwiększają ekspozycję na dabigatran, co może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia⁷

Leki wymagające ostrożności podczas jednoczesnego stosowania

Pewne inhibitory P-gp mogą być stosowane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem, ale wymagają zachowania ostrożności i potencjalnej modyfikacji dawkowania:

• Takrolimus – wykazuje podobne działanie hamujące P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna, ale w mniejszym stopniu⁸
• Werapamil – efekt interakcji zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji występuje po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (wzrost Cmax ~2,8-krotnie, AUC ~2,5-krotnie)⁹
  • Mniejszy efekt obserwowano przy podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax ~1,9-krotnie, AUC ~1,7-krotnie) oraz po dawkach wielokrotnych (wzrost Cmax ~1,6-krotnie, AUC ~1,5-krotnie)¹⁰
  • Brak istotnych interakcji przy podawaniu werapamilu 2 godziny po dabigatranie (wzrost Cmax ~1,1-krotny, AUC ~1,2-krotny)¹¹
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio ~1,6-krotnie i ~1,5-krotnie; ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu interakcja może występować przez kilka tygodni po odstawieniu leku¹²
• Chinidyna – zwiększa AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu odpowiednio ~1,53-krotnie i ~1,56-krotnie¹³
• Klarytromycyna – powoduje ~1,19-krotny wzrost AUC i ~1,15-krotny wzrost Cmax¹⁴
• Tikagrelor – efekt zależy od schematu dawkowania:
  • Po pojedynczej dawce 75 mg dabigatranu i dawce nasycającej 180 mg tikagreloru – wzrost AUC ~1,73-krotnie i Cmax ~1,95-krotnie¹⁵
  • Przy wielokrotnym podawaniu tikagreloru 90 mg dwa razy na dobę – wzrost ekspozycji na dabigatran (Cmax ~1,56-krotnie, AUC ~1,46-krotnie)¹⁶
  • Naprzemienne podawanie (dawka nasycająca tikagreloru 2 godziny po dabigatranie) zmniejsza wzrost AUCτ,ss i Cmax,ss do ~1,27-krotnie i ~1,23-krotnie¹⁷
• Pozakonazol – wykazuje działanie hamujące P-gp, jednak bez danych z badań klinicznych¹⁸

Leki niezalecane do jednoczesnego stosowania

Induktory P-gp mogą zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, co prowadzi do redukcji efektu terapeutycznego. Do tej grupy należą:¹⁹

• Ryfampicyna – zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o ~65,5% i ~67%²⁰
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)²¹
• Karbamazepina²²
• Fenytoina²³

Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania:

• Rytonawiru i jego połączeń z innymi inhibitorami proteazy – mogą wpływać na P-gp (jako inhibitor lub induktor), ale brak badań w skojarzeniu z dabigatranem²⁴

Substraty P-gp – interakcje

Digoksyna – przy jednoczesnym podawaniu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran²⁵

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i produktami hamującymi agregację płytek

Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi oraz produktami hamującymi agregację płytek. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu z:²⁶

• Niefrakcjonowanymi heparynami (UFH)
• Heparynami niskocząsteczkowymi (LMWH)
• Pochodnymi heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produktami trombolitycznymi
• Antagonistami witaminy K
• Innymi doustnymi antykoagulantami (rywaroksaban i inne)
• Lekami hamującymi agregację płytek (antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon)

Dane z badania RE-LY wykazały, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną zwiększa częstość występowania poważnych krwawień średnio 2,5-krotnie.²⁷ Ponadto, jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych (ASA lub klopidogrel) zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną podwaja ryzyko poważnych krwawień.²⁸

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁹

Inne istotne interakcje

• NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne):
  • W krótkotrwałym leczeniu bólu – brak zwiększonego ryzyka krwawienia³⁰
  • Przy stosowaniu przewlekłym – zwiększają ryzyko krwawienia o około 50% (podobnie jak przy stosowaniu z warfaryną)³¹
• Klopidogrel:
  • Brak wpływu na parametry krzepnięcia przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem³²
  • Po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu – AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastają o około 30-40%³³
• Kwas acetylosalicylowy – zwiększa ryzyko każdego krwawienia:
  • Przy dawce ASA 81 mg – zwiększenie ryzyka z 12% do 18%³⁴
  • Przy dawce ASA 325 mg – zwiększenie ryzyka do 24%³⁵
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH):
  • Po wcześniejszym podawaniu enoksaparyny (40 mg raz na dobę przez 3 dni) ekspozycja na dabigatran po 24 godzinach jest nieco niższa³⁶
  • Obserwuje się wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną³⁷

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i noradrenaliny (SNRI)

Preparaty z grupy SSRI i SNRI zwiększają ryzyko krwawień we wszystkich grupach leczonych pacjentów, co potwierdzono w badaniu RE-LY.³⁸

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – zmniejsza AUC dabigatranu o około 30%, jednak bez wpływu na skuteczność leczenia³⁹
• Ranitydyna – brak istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu⁴⁰

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się interakcji związanych z tym mechanizmem.⁴¹

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Jednakże, na podstawie ogólnej wiedzy na temat interakcji leków przeciwzakrzepowych z alkoholem, należy uwzględnić kilka istotnych kwestii:

• Alkohol może wpływać na układy hemostazy organizmu, potencjalnie zwiększając ryzyko krwawienia podczas terapii lekami przeciwzakrzepowymi, w tym dabigatranem eteksylanem.
• Jednorazowe spożycie niewielkiej ilości alkoholu prawdopodobnie nie wpływa istotnie na działanie dabigatranu eteksylanu.
• Regularne spożywanie alkoholu, zwłaszcza w dużych ilościach, może:
  • Zwiększać ryzyko krwawienia poprzez upośledzenie funkcji wątroby i produkcji czynników krzepnięcia
  • Zwiększać ryzyko upadków i urazów, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe
  • Powodować nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania dabigatranu eteksylanu
• Pacjenci z chorobami wątroby wywołanymi alkoholem mogą wykazywać zmienioną farmakokinetykę dabigatranu eteksylanu.

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, zaleca się ostrożność w spożywaniu alkoholu podczas leczenia dabigatranem eteksylanem, a przy regularnym spożywaniu większych ilości alkoholu, konieczna może być ściślejsza kontrola parametrów krzepnięcia i ocena ryzyka krwawienia.

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi lekami

Tabela przedstawia najważniejsze klinicznie interakcje dabigatranu eteksylanu z innymi lekami, wskazując na mechanizm, stopień interakcji, zmiany farmakokinetyczne oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku jednoczesnego stosowania. Warto zwrócić uwagę, że najwięcej interakcji zachodzi przez wpływ na transporter błonowy P-gp, który odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce dabigatranu eteksylanu.⁴²