Właściwości farmakokinetyczne
Daroxomb 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Daroxomb 150 mg

Daroxomb zawiera dabigatran eteksylan w postaci mezylanu, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu – aktywnej formy leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu Daroxomb wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny po podaniu doustnym

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu doustnym.²

Szczegółowe właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie dabigatranu eteksylanu różni się w zależności od okoliczności podania. W okresie pooperacyjnym (1-3 godziny po zabiegu chirurgicznym) wchłanianie jest względnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w czasie, bez wyraźnych wartości maksymalnych. W takich okolicznościach lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin, co związane jest z wpływem znieczulenia ogólnego, porażeniem mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutkami samego zabiegu chirurgicznego.³

Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłaniany jest szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 2 godzinach od podania.⁴

Pokarm nie ma wpływu na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Cmax) o 2 godziny. Zarówno Cmax jak i AUC wykazują proporcjonalność do dawki.⁵

Istotnym aspektem farmakokinetyki jest zachowanie integralności kapsułek HPMC. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy może zwiększyć biodostępność leku o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym. W związku z tym należy bezwzględnie przestrzegać zaleceń dotyczących zachowania integralności kapsułek, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności leku.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 l, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁷

Metabolizm

Metabolizm dabigatranu został zbadany po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Wykazano, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się głównie z moczem (85%), a w mniejszym stopniu z kałem (6%). Całkowity odzysk radioaktywności po 168 godzinach od podania dawki wynosił od 88 do 94%.⁸

Dabigatran podlega reakcjom sprzęgania, w wyniku których powstają farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Wyróżnia się cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy zastosowaniu niezwykle czułych metod analitycznych.⁹

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, odpowiadającą wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszają się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po wielokrotnym podaniu leku okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania jest niezależny od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zwiększoną ekspozycję na dabigatran w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. W badaniach fazy I wykazano, że ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) oraz około 6 razy większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę).¹²

Okres półtrwania całkowitego dabigatranu ulega systematycznemu wydłużeniu wraz ze spadkiem wskaźnika przesączania kłębuszkowego, co obrazuje poniższa tabela:

Tabela: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.¹³

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), przyjmujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, stwierdzono średnią geometryczną minimalnego stężenia wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnią geometryczną maksymalnego stężenia wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Badano również klirens dabigatranu w trakcie hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas 4-godzinnej dializy, przy tempie przepływu dializatu wynoszącym 700 mL/minutę i tempie przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę, usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszało się jego działanie przeciwzakrzepowe, natomiast dializa nie wpływała na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁵

W badaniu klinicznym RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/minutę, a u 45,8% pacjentów wartość CrCL mieściła się w zakresie > 50-< 80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia dabigatranu w osoczu były średnio 2,29 razy wyższe przed podaniem i 1,81 razy wyższe po podaniu dawki w porównaniu z pacjentami bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 mL/minutę). ^50-16

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,3 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50-< 80 mL/minutę), a u 4,5% – umiarkowane (CrCL 30-50 mL/minutę). Stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,7 i 3,4 razy wyższe u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z CrCL > 80 mL/minutę. Podobne wyniki uzyskano w badaniu RE-COVER II. ^{50- 80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>17}

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediany CrCL wynosiły odpowiednio 99,0 i 99,7 mL/minutę. W tych badaniach 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL > 50-< 80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL w zakresie 30-50 mL/minutę. ^50-18

Pacjenci w podeszłym wieku

Specyficzne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% oraz Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodszych pacjentów.¹⁹

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym u pacjentów w wieku ≥ 75 lat stężenia minimalne były o około 31% wyższe, a u pacjentów w wieku < 65 lat o około 22% niższe w porównaniu do pacjentów w wieku między 65 a 75 lat.<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 20

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²¹

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów w badaniach klinicznych (80,8%) mieściła się w przedziale wagowym ≥ 50 kg i < 100 kg, u których nie obserwowano istotnych różnic w stężeniach leku. Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 22}

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków minimalne stężenia dabigatranu były średnio o 30% wyższe w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w zależności od płci.²³

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu między pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²⁴

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania zdefiniowanym w protokole badania prowadziło do ekspozycji mieszczącej się w zakresie obserwowanym u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) lub zatorowością płucną (ZP). Zbiorcza analiza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała, że średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła odpowiednio 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat.<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 25

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran eteksylan. Wyniki te potwierdziły badania in vivo przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:²⁶

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat dla białka transportowego P-gp)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)

Te dane potwierdzają, że dabigatran eteksylan nie powoduje klinicznie istotnych interakcji z cytochromem P450.²⁷