Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w warunkach przedklinicznych opiera się na szeregu konwencjonalnych badań, w tym farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, wpływu na rozród oraz potencjału karcynogennego. Dane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami. ¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowane efekty były bezpośrednio związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym substancji aktywnej. Efekt ten wynikał z mechanizmu działania dabigatranu jako inhibitora trombiny, prowadząc do zwiększonego ryzyka krwawień przy zwiększonej ekspozycji na lek. ²

Wpływ na rozród i płodność

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed jego zagnieżdżeniem. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawki 70 mg/kg masy ciała, co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z ekspozycją obserwowaną u pacjentów leczonych dabigatranem. ³

Toksyczność w okresie rozwoju płodowego

U szczurów i królików po ekspozycji na dawki toksyczne dla matek (odpowiadające od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami) obserwowano następujące efekty teratogenne:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Obniżenie żywotności zarodka
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

Te działania niepożądane były związane z toksycznością matczyną, co sugeruje pośredni mechanizm toksycznego działania na rozwijający się płód. ⁴

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających wpływ dabigatranu na rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów. Efekt ten występował po dawkach toksycznych dla samic, które odpowiadały poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów leczonych dabigatranem. Zwiększona śmiertelność płodów była zatem prawdopodobnie związana z toksycznym działaniem leku na organizm matki. ⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

Specjalne badania toksyczności przeprowadzono na młodych szczurach szczepu Han Wistar. Wykazały one, że umieralność młodych zwierząt była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. U młodych, podobnie jak u dorosłych szczurów, śmiertelność była prawdopodobnie konsekwencją nadmiernej aktywności farmakologicznej dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania leku. Badania toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczne działanie dabigatranu ani nie zidentyfikowano toksyczności specyficznej wyłącznie dla młodych organizmów. ⁶

Potencjał nowotworczy

Potencjał karcynogenny dabigatranu oceniano w badaniach toksykologicznych prowadzonych przez cały okres życia szczurów i myszy. Nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu nawet po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg masy ciała. Wyniki te wskazują, że dabigatran eteksylanu nie wykazuje potencjału karcynogennego w warunkach badań przedklinicznych. ⁷

Wpływ na środowisko

Oceniono również stabilność dabigatranu w środowisku. Badania wykazały, że dabigatran, który jest czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co może mieć znaczenie dla oceny ryzyka środowiskowego związanego ze stosowaniem tego leku. ⁸