Działania niepożądane dabigatranu eteksylanu (Daroxomb 150 mg)

Dabigatran eteksylat, substancja czynna leku Daroxomb 150 mg, został oceniony w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów, z czego 35 000 otrzymało ten lek. Działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe do 3 lat), 14% pacjentów leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz 15% pacjentów w prewencji ŻChZZ.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym są krwawienia, które występowały u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej (ZP). W badaniach dotyczących prewencji ZŻG/ZP krwawienia wystąpiły u 19,4% pacjentów w badaniu RE-MEDY oraz u 10,5% pacjentów w badaniu RE-SONATE.²

Profil bezpieczeństwa związany z krwawieniami

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania dabigatranu eteksylanu, jego stosowanie może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości.³

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Do wykrywania utajonego krwawienia, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, pomocne mogą być badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu.⁴

W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, dotyczy to zwłaszcza:

• pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę
• pacjentów przyjmujących silne inhibitory P-glikoproteiny (P-gp)⁵

Objawy powikłań krwotocznych

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs⁶

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak:

• zespół ciasnoty międzypowięziowej
• ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji
• nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka⁷

W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab.⁸

Zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie działań niepożądanych zidentyfikowanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane są sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Działania niepożądane" title="W tabeli 11 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (9

Szczegółowe dane dotyczące krwawień w różnych wskazaniach

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej

W kluczowym badaniu dotyczącym profilaktyki udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, dabigatran eteksylat w dawce 110 mg dwa razy na dobę wiązał się ze znamiennie niższym ryzykiem dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p=0,0027]). Natomiast u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat w dawce 150 mg dwa razy na dobę stwierdzono znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]).¹⁰ To zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥75 lat.

W przypadku obu dawek dabigatranu eteksylatu stwierdzono znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny (p<0,05). Korzyść kliniczna dabigatranu w zakresie zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym u osób z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku oraz u przyjmujących jednocześnie leki przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp.<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p 11

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów

W badaniach RE-COVER i RE-COVER II dotyczących leczenia ZŻG i ZP, u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,60 [0,36; 0,99]). Pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa (duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie) występowały istotnie rzadziej przy stosowaniu dabigatranu eteksylanu niż warfaryny.¹²

W badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP, odsetek krwawień MBEs/CRBEs (dużych/klinicznie istotnych) łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco wyższy u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat w porównaniu z placebo.¹³

Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii.¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie leczono 328 pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali dabigatran eteksylat w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku, w dawkach dostosowanych do wieku i masy ciała. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych.¹⁵

U 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w ramach prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. W dwóch badaniach fazy III w tym wskazaniu łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny incydent krwawienia inny niż duży, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia.¹⁶

Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%).<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3%; od 2 do 17

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl¹⁸

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁹