Właściwości farmakodynamiczne
Cymevene 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne gancyklowiru

Gancyklowir, substancja czynna produktu Cymevene, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnoustrojowego. Preparat działa bezpośrednio na wirusy i zaliczany jest do nukleozydów i nukleotydów (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy), kod ATC: J05AB06.¹

Mechanizm działania

Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2′-deoksyguanozyny, wykazującym działanie hamujące na replikację wirusów Herpes zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Spektrum działania gancyklowiru obejmuje szereg ludzkich wirusów, w tym:²

• Wirus cytomegalii (HCMV)
• Wirus opryszczki zwykłej typu 1 i 2 (HSV 1 i HSV 2)
• Ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV 6, HHV 7, HHV 8)
• Wirus Epsteina-Barr (EBV)
• Wirus Varicella zoster (VZV)
• Wirus zapalenia wątroby typu B

Należy podkreślić, że badania kliniczne ograniczono głównie do oceny skuteczności leku u pacjentów z zakażeniem wirusem cytomegalii.³

W komórkach zakażonych wirusem CMV mechanizm działania gancyklowiru przebiega wieloetapowo:⁴

1. Inicjalna fosforylacja przez wirusową kinazę białkową UL97 do monofosforanu gancyklowiru
2. Dalsza fosforylacja z udziałem kilku komórkowych kinaz prowadząca do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru
3. Wolny metabolizm wewnątrzkomórkowy trifosforanu

Metabolizm trifosforanu zachodzi w komórkach zakażonych wirusami HSV i CMV, przy czym okres półtrwania leku po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru wynosi odpowiednio 18 godzin dla HSV oraz od 6 do 24 godzin dla CMV. Istotny jest fakt, że fosforylacja gancyklowiru zachodzi głównie w komórkach zakażonych wirusem, ponieważ proces ten zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej.⁵

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru opiera się na dwóch kluczowych mechanizmach:⁶

1. Kompetencyjne zahamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa, przebiegającego z udziałem polimerazy DNA
2. Wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co prowadzi do zahamowania lub znacznego ograniczenia wydłużania łańcucha wirusowego DNA

Aktywność przeciwwirusowa

Aktywność przeciwwirusowa gancyklowiru w warunkach in vitro, oceniana jako wartość IC₅₀ (stężenie hamujące replikację wirusa o 50%) w odniesieniu do CMV, mieści się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,57 μg/ml).⁷

Oporność wirusów

W przypadku pacjentów, u których obserwuje się powtarzającą się słabą odpowiedź kliniczną lub przetrwałe wydalanie wirusów w trakcie leczenia, należy rozważyć możliwość wystąpienia oporności wirusów na gancyklowir.⁸

Oporność wirusów na gancyklowir może rozwinąć się w dwóch głównych mechanizmach:⁹

1. Selekcja wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97) warunkującym monofosforylację gancyklowiru – wirusy z tą mutacją są oporne wyłącznie na gancyklowir
2. Selekcja wirusów ze zmutowanym genem polimerazy wirusowej (UL54) – wirusy z tą mutacją są oporne na gancyklowir oraz mogą wykazywać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe, które również hamują polimerazę wirusową

Skuteczność gancyklowiru w badaniach klinicznych

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u dzieci i młodzieży pochodzą z kilku badań obserwacyjnych i klinicznych: ^{400 komórek/mm3.”>10}

Dzieci z zakażeniem HIV i CMV

W prospektywnym badaniu oceniano 36 pacjentów pediatrycznych ze znacznie obniżoną odpornością (w wieku od 6 miesięcy do 16 lat) z zakażeniem wirusem HIV i CMV. Pacjenci otrzymywali gancyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. na dobę przez 2 dni, a następnie stosowano terapię doustną przez okres o medianie wynoszącej 32 tygodnie. Wykazano, że:¹¹

• Skuteczność i profil toksyczności gancyklowiru były porównywalne do obserwowanych u dorosłych
• Stosowanie gancyklowiru wiązało się ze zmniejszonym wykrywaniem CMV metodą posiewu lub przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
• Neutropenia była jedynym ciężkim działaniem niepożądanym w trakcie badania
• Choć żadne z dzieci nie wymagało odstawienia leku, u czworga pacjentów konieczne było podanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofilów >400 komórek/mm³ ^{400 komórek/mm3.”>12}

Dzieci po przeszczepieniu wątroby

W retrospektywnym badaniu analizowano 122 dzieci po przeszczepieniu wątroby (w wieku od 16 dni do 18 lat, mediana wieku 2,5 roku), które otrzymywały gancyklowir dożylnie przez co najmniej 14 dni w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a następnie monitorowano je w kierunku zakażenia CMV metodą PCR. Pacjentów podzielono według ryzyka choroby CMV na:¹³

• Grupę wysokiego ryzyka – 43 pacjentów
• Grupę zwykłego ryzyka – 79 pacjentów

Wyniki badania wykazały:

• Bezobjawowe zakażenie CMV wykryto metodą PCR u 34,4% pacjentów
  • występowało częściej w grupie wysokiego ryzyka (58,1%) w porównaniu do grupy zwykłego ryzyka (21,8%), p = 0,0001
• Choroba CMV wystąpiła u 12 (9,8%) pacjentów
  • 8 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka vs 4 pacjentów z grupy zwykłego ryzyka, p = 0,03
• U 3 pacjentów doszło do ostrego odrzucenia przeszczepu w ciągu 6 miesięcy po stwierdzeniu CMV
• U 13 pacjentów choroba CMV była poprzedzona odrzuceniem
• Nie odnotowano zgonów wtórnych do choroby CMV
• 38,5% pacjentów nie otrzymywało leków przeciwwirusowych poza stosowanymi w profilaktyce pooperacyjnej¹⁴

Porównanie gancyklowiru i walgancyklowiru u dzieci po przeszczepieniu

W analizie retrospektywnej porównano bezpieczeństwo i skuteczność gancyklowiru oraz walgancyklowiru u 92 dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby (w wieku od 7 miesięcy do 18 lat, mediana wieku 9 lat). Schemat leczenia obejmował:¹⁵

1. Wszystkie dzieci otrzymywały początkowo gancyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie po przeszczepieniu
2. Następnie:
   • Dzieci leczone przed 2004 rokiem (n=41): gancyklowir doustnie w dawce od 30 mg/kg mc. na dawkę do 1 g/dawkę trzy razy na dobę
   • Dzieci leczone po 2004 roku (n=51): walgancyklowir w dawce do 900 mg raz na dobę

Całkowita częstość występowania zakażeń CMV wyniosła 16% (15/92 pacjentów), a czas do wystąpienia zakażenia CMV był porównywalny w obu grupach.

Skuteczność u noworodków z wrodzoną chorobą CMV

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym oceniano 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąca) z objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN. Pacjenci otrzymywali gancyklowir dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni (n=50) lub nie otrzymywali leku (n=50). Wyniki audiometryczne po 6 miesiącach dostępne były dla 42 pacjentów (25 w grupie gancyklowiru i 17 w grupie kontrolnej):<sup data-drug="Cymevene" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąca) z objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN otrzymywało gancyklowir podawany dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni lub nie otrzymywało leku. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania u 42 spełniających wszystkie kryteria badania przeprowadzono badanie audiometryczne na początku badania oraz badanie kontrolne po 6 miesiącach. Spośród nich 25 otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało żadnego leku. Spośród 25 pacjentów przyjmujących gancyklowir u 21 nastąpiła poprawa słuchu lub utrzymanie prawidłowego słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 10/17 pacjentów z grupy kontrolnej (odpowiednio 84% i 59%, p = 0,06). U żadnego z pacjentów przyjmujących gancyklowir nie nastąpiło pogorszenie słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 7 pacjentów z grupy kontrolnej (p 16

• U 21 z 25 pacjentów (84%) przyjmujących gancyklowir nastąpiła poprawa słuchu lub utrzymanie prawidłowego słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego
• Ten sam efekt wystąpił u 10 z 17 pacjentów (59%) z grupy kontrolnej (p = 0,06)
• U żadnego z pacjentów przyjmujących gancyklowir nie nastąpiło pogorszenie słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego
• Pogorszenie słuchu wystąpiło u 7 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,01)

Obserwacja po roku od rozpoczęcia badania wykazała:<sup data-drug="Cymevene" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po roku od rozpoczęcia badania u 5/24 pacjentów otrzymujących gancyklowir oraz u 13/19 pacjentów z grupy kontrolnej nastąpiło pogorszenie słuchu (p < 0,01). W trakcie badania u 29/46 pacjentów otrzymujących gancyklowir wystąpiła neutropenia, w porównaniu do 9/43 pacjentów z grupy kontrolnej (p 17

• Pogorszenie słuchu u 5/24 pacjentów (21%) otrzymujących gancyklowir
• Pogorszenie słuchu u 13/19 pacjentów (68%) z grupy kontrolnej (p < 0,01)

W trakcie badania zaobserwowano działania niepożądane:<sup data-drug="Cymevene" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania u 29/46 pacjentów otrzymujących gancyklowir wystąpiła neutropenia, w porównaniu do 9/43 pacjentów z grupy kontrolnej (p 18

• Neutropenia wystąpiła u 29/46 pacjentów (63%) otrzymujących gancyklowir, w porównaniu do 9/43 pacjentów (21%) z grupy kontrolnej (p < 0,1)
• Odnotowano 9 zgonów (3 w grupie gancyklowiru, 6 w grupie kontrolnej), przy czym żaden nie był związany z badanym lekiem

W innym randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy oceniano 100 noworodków (w wieku 3–33 dni, mediana wieku 12 dni) z ciężką objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN. Pacjenci otrzymywali gancyklowir dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni (n=48) lub nie otrzymywali leku przeciwwirusowego (n=52).¹⁹

Wyniki tego badania wskazały, że:

• U niemowląt otrzymujących gancyklowir obserwowano lepszy rozwój układu nerwowego w 6. i 12. miesiącu w porównaniu do niemowląt, które nie otrzymywały leku przeciwwirusowego
• U pacjentów otrzymujących gancyklowir obserwowano mniejszy odsetek opóźnień rozwojowych oraz bardziej prawidłowy rozwój neurologiczny
• Mimo to większość pacjentów wykazywała opóźnienia w stosunku do prawidłowego rozwoju w 6. tygodniu, 6. miesiącu lub 12. miesiącu życia
• W tym badaniu nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

Wpływ na późną utratę słuchu

W badaniu retrospektywnym oceniano wpływ stosowania leków przeciwwirusowych na późną utratę słuchu (late-onset hearing loss) u niemowląt z wrodzonym zakażeniem CMV (w wieku od 4 do 34 miesięcy, średnia wieku 10,3 ± 7,8 miesiąca, mediana wieku 8 miesięcy). Do badania włączono 21 niemowląt z prawidłowym słuchem po urodzeniu, u których później wystąpiła utrata słuchu.²⁰

Stosowano dwa schematy leczenia przeciwwirusowego:²¹

1. Schemat 1: gancyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. codziennie przez 6 tygodni, następnie walgancyklowir doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni, a następnie raz dziennie aż do 1 roku życia
2. Schemat 2: walgancyklowir doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni, następnie raz dziennie przez 9 miesięcy

Rezultaty leczenia wykazały, że:²²

• Żadne z dzieci nie wymagało implantu ślimakowego
• Utrata słuchu uległa poprawie w 83% uszu, w których nastąpiła utrata słuchu na początku badania
• Neutropenia była jedynym zgłaszanym działaniem niepożądanym
• U żadnego z pacjentów nie było konieczności odstawienia leku