Właściwości farmakodynamiczne leku Crestor (rozuwastatyna)

Rozuwastatyna, substancja czynna leku Crestor, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn), sklasyfikowanych pod kodem ATC: C10A A07. Jest to lek stosowany w leczeniu hiperlipidemii, działający poprzez wybiórcze i kompetycyjne hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A HMG-CoA.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa poprzez selektywne hamowanie enzymu reduktazy HMG-CoA, który jest kluczowym enzymem w szlaku biosyntezy cholesterolu, ograniczającym szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla działania rozuwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w metabolizmie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do usprawnienia wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL. Jednocześnie lek hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie całkowitej ilości LDL i VLDL w krwiobiegu.³

Efekty farmakodynamiczne

Crestor wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy, prowadząc do znaczącego zmniejszenia stężenia podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia frakcji HDL-cholesterolu. Ponadto, lek powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.⁴

Istotnym aspektem działania rozuwastatyny jest również korzystny wpływ na wskaźniki ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym zmniejszenie współczynników LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co przyczynia się do redukcji ryzyka powikłań miażdżycowych.⁵

Odpowiedź na dawkę leku

Efekt działania rozuwastatyny wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Poniższa tabela przedstawia reakcję na zastosowane dawki leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb, wyrażoną jako uśredniona zmiana procentowa w odniesieniu do wartości początkowych:

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny rozwija się szybko – efekt jest widoczny już w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni terapii. Pełna odpowiedź na leczenie pojawia się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie trwania terapii.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Crestor charakteryzuje się wysoką skutecznością w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią, również przy współistniejącej hipertriglicerydemii. Efektywność terapeutyczna leku nie zależy od rasy, płci czy wieku pacjentów oraz występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Badania kliniczne fazy III dostarczyły dowodów na skuteczność preparatu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/L.⁸

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W przypadku pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, badanie kliniczne przeprowadzone na grupie 435 pacjentów, którym podawano Crestor w dawkach od 20 do 80 mg, wykazało znaczący wpływ terapii na stężenie lipidów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny określony przez wytyczne EAS (stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/L) osiągnęło 33% pacjentów.⁹

Badanie otwarte z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią wykazało, że Crestor w dawkach od 20 do 40 mg prowadził do średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 22% w ogólnej populacji badania.¹⁰

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały również, że jednoczesne podawanie preparatu Crestor z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie go jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.¹¹

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR, z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham) oraz ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl), u których stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych (mierzoną za pomocą grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness), oceniano wpływ rozuwastatyny w dawce 40 mg na dobę w porównaniu z placebo. Badanie trwało 2 lata.¹²

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – statystycznie nieistotna) dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).¹³

Należy zaznaczyć, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto, pacjenci uczestniczący w badaniu METEOR charakteryzowali się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie reprezentowali typowej grupy docelowej dla terapii preparatem Crestor w dawce 40 mg. Ta dawka powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) miało na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym. W badaniu uczestniczyło 17802 osoby – mężczyźni w wieku ≥50 lat i kobiety w wieku ≥60 lat. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wyniósł 2 lata.¹⁵

W grupie pacjentów stosujących rozuwastatynę zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (współczynnik ryzyka według skali Framingham >20%, 1558 pacjentów) wykazała statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Należy jednak podkreślić, że całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów (p=0,193).¹⁶

Kolejna analiza post-hoc przeprowadzona w podgrupie wysokiego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Również w tej podgrupie całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁷

W badaniu JUPITER odnotowano, że 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które doprowadziły do przerwania terapii, były: ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo), ból brzucha (0,03% vs 0,02%) oraz wysypka (0,02% vs 0,03%). Z kolei najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były infekcje układu moczowego (8,7% vs 8,6%), zapalenia nosogardła (7,6% vs 7,2%), ból pleców (7,6% vs 6,9%) oraz ból mięśni (7,6% vs 6,6%).¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. Badanie składało się z 12-tygodniowej fazy (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazy, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny. Uczestnikami byli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki).¹⁹

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a fazy rozwoju płciowego według skali Tannera rozkładały się następująco: około 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²⁰

W trakcie badania zaobserwowano, że rozuwastatyna w dawkach 5, 10 i 20 mg powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL odpowiednio o 38,3%, 44,6% i 50,0% w porównaniu z 0,7% w przypadku placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²¹

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową u badanych pacjentów.²²

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V według skali Tannera). Wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo rozuwastatynę w dawce 5 mg raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, natomiast u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.²³

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C przedstawiało się następująco:²⁴

• Grupa wiekowa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)²⁵
• Grupa wiekowa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)²⁶
• Grupa wiekowa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)²⁷

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg prowadziło również do statystycznie istotnych zmian w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany tych parametrów wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania.²⁸

Podobnie jak w przypadku wcześniejszego badania, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁹

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia (cross-over). W badaniu wzięło udział 14 pacjentów (dzieci i młodzież) w wieku od 6 do 17 lat. Badanie składało się z następujących faz:³⁰

1. 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg³¹
2. Faza cross-over, składająca się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo³²
3. 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg³³

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³⁴

Wyniki badania wykazały, że po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo. Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).³⁵

Ponadto, zaobserwowano redukcję stężeń TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁶

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁷

Długoterminowa skuteczność rozuwastatyny została potwierdzona w rozszerzonym, otwartym badaniu u 9 pacjentów leczonych dawką 20 mg przez okres do 90 tygodni, gdzie redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁸

Dodatkowo, przeprowadzono otwarte badanie z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych, które były spójne z wynikami wcześniejszego badania u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁹

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.⁴⁰