Właściwości farmakokinetyczne leku Crestor

Charakterystyka farmakokinetyczna rozuwastatyny obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu. Rozuwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, wykazuje określone właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo przebadane w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Substancja czynna charakteryzuje się stosunkowo niską biodostępnością, która wynosi około 20%. Jest to typowa cecha dla leków z grupy statyn, które w znacznym stopniu podlegają efektowi pierwszego przejścia.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu oraz usuwania cholesterolu LDL. Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Lek wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu – około 90% rozuwastatyny wiąże się głównie z albuminami, co może wpływać na interakcje z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami.³

Metabolizm

Rozuwastatyna metabolizowana jest w niewielkim stopniu – jedynie około 10% dawki podlega procesom biotransformacji. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że lek wykazuje małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, a w mniejszym stopniu uczestniczą izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

Głównymi metabolitami rozuwastatyny są:

• Pochodne N-demetylowane – wykazują około 50% mniejszą aktywność niż związek macierzysty
• Pochodne laktonowe – uważane za nieaktywne klinicznie

Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, co przekłada się na jej wysoką skuteczność w obniżaniu poziomu cholesterolu.⁵

Eliminacja

Rozuwastatyna charakteryzuje się specyficznym profilem eliminacji z organizmu. Około 90% leku wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, co obejmuje zarówno dawkę wchłoniętą, jak i niewchłoniętą. Pozostała część eliminowana jest przez nerki. Tylko około 5% leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Okres półtrwania w fazie eliminacji rozuwastatyny wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu po zastosowaniu większych dawek. Średni klirens osoczowy leku wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Istotną rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny odgrywa transporter błonowy OATP-C (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide C), który odpowiada za wychwytywanie leku przez komórki wątroby, co stanowi kluczowy etap w eliminacji wątrobowej.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co świadczy o liniowym charakterze farmakokinetyki leku. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co pozwala na stabilne utrzymanie stężenia terapeutycznego.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na lek wydaje się być podobna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Wpływ rasy

Przynależność rasowa pacjentów może istotnie wpływać na farmakokinetykę rozuwastatyny:

• Pacjenci rasy azjatyckiej (pochodzący z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) – około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską
• Hindusi – 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmax
• Brak istotnych klinicznie różnic między populacją kaukaską a negroidalną

Dotychczas nie określono jednoznacznie, jaki jest związek tych obserwacji z czynnikami środowiskowymi czy genetycznymi.¹⁰

Niewydolność nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia nasilenia zaburzeń czynności nerek:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek – brak wpływu na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl<30 ml/min) – 3-krotne zwiększenie stężenia leku w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• Pacjenci dializowani – stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów dializowanych.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl11

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu ocenianym według skali Child-Pugh:

• Pacjenci z ≤7 punktami w skali Child-Pugh – brak zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• Pacjenci z 8-9 punktami w skali Child-Pugh – co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami mającymi mniejszą liczbę punktów

Brak danych dotyczących pacjentów z ponad 9 punktami w skali Child-Pugh, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu leku u pacjentów z bardzo ciężką niewydolnością wątroby.¹²

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę:

• Polimorfizm SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC – związany z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 (BCRP) c.421AA – związany z większą ekspozycją w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

W rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się badań genotypowania, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że mają określone polimorfizmy zalecane jest stosowanie mniejszej dawki leku Crestor.¹³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Badania w grupie wiekowej 10-17 lat oraz 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów)
• Wykazano, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych
• Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim

Dane te wskazują na podobny profil farmakokinetyczny rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi, co umożliwia bezpieczne stosowanie leku w tej grupie wiekowej przy odpowiednim dostosowaniu dawki.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny – zestawienie