Właściwości farmakokinetyczne losartanu potasowego

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych losartanu potasowego, substancji czynnej produktu COZAAR 12,5 mg, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu.¹

Wchłanianie

Losartan wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym, jednakże podlega istotnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. W trakcie tego procesu dochodzi do utworzenia czynnego metabolitu kwasu karboksylowego oraz innych metabolitów niewykazujących aktywności farmakologicznej. Dostępność biologiczna losartanu w postaci tabletek osiąga wartość około 33%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla losartanu występuje po 1 godzinie od podania, natomiast dla jego aktywnego metabolitu szczyt stężenia obserwuje się później, po 3-4 godzinach.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Wiązanie to dotyczy głównie albumin osocza. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w organizmie.³

Metabolizm

Metabolizm losartanu jest złożonym procesem. Około 14% podanej dawki losartanu (zarówno doustnej, jak i dożylnej) ulega przekształceniu w aktywny metabolit, który odpowiada za znaczącą część działania terapeutycznego. Po podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C (zarówno doustnie, jak i dożylnie), główna aktywność promieniotwórcza w osoczu związana jest z losartanem oraz jego czynnym metabolitem.⁴

Warto zaznaczyć, że istnieje zmienność osobnicza w zakresie metabolizmu losartanu – u około 1% badanych osób stwierdzono jedynie minimalny stopień przekształcenia losartanu w aktywny metabolit. Poza głównym aktywnym metabolitem, w procesie biotransformacji powstają również metabolity niewykazujące aktywności farmakologicznej.⁵

Eliminacja

Losartan i jego aktywny metabolit charakteryzują się odmiennymi parametrami klirensu z osocza. Dla losartanu klirens ten wynosi około 600 ml/min, natomiast dla aktywnego metabolitu jest znacznie niższy i osiąga wartość około 50 ml/min. Klirensy nerkowe również różnią się znacząco – dla losartanu wynosi 74 ml/min, a dla aktywnego metabolitu 26 ml/min.⁶

Po podaniu doustnym obserwuje się, że:

• Około 4% dawki losartanu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej⁷
• Około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci aktywnego metabolitu⁸

Farmakokinetyka losartanu oraz jego aktywnego metabolitu wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek doustnych do 200 mg.⁹

Po podaniu doustnym stężenia zarówno losartanu, jak i jego aktywnego metabolitu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godzin, natomiast dla jego aktywnego metabolitu jest znacznie dłuższy i mieści się w zakresie 6-9 godzin. Przy podawaniu losartanu raz na dobę w dawkach do 100 mg nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani samego losartanu, ani jego aktywnego metabolitu.¹⁰

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów istotne znaczenie mają dwie drogi wydalania:

• Wydalanie z żółcią
• Wydalanie z moczem

Po podaniu losartanu znakowanego węglem 14C, aktywność promieniotwórcza wykrywana jest w następujących proporcjach:

Powyższe dane wskazują na istotną rolę wątroby w procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie zaobserwowano istotnych różnic w stężeniach losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu w porównaniu do młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Oznacza to, że farmakokinetyka losartanu nie ulega znaczącym zmianom wraz z wiekiem pacjentów w kontekście leczenia nadciśnienia tętniczego.¹²

Różnice między płciami

Zaobserwowano istotne różnice w stężeniach losartanu w zależności od płci pacjentów. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu było nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym. Natomiast w przypadku aktywnego metabolitu nie wykazano różnic w stężeniach osoczowych pomiędzy kobietami i mężczyznami.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych losartanu i jego metabolitu. Stężenia losartanu w osoczu są około 5-krotnie wyższe, a jego aktywnego metabolitu 1,7-krotnie wyższe w porównaniu do młodych, zdrowych mężczyzn. Te znaczące zmiany w farmakokinetyce losartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby mają istotne implikacje kliniczne i wpływają na dawkowanie leku w tej grupie pacjentów.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka losartanu wykazuje pewne zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• U pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę stężenia losartanu w osoczu pozostają niezmienione¹⁵
• U pacjentów hemodializowanych wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) dla losartanu jest około dwukrotnie wyższa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek¹⁶
• Stężenia aktywnego metabolitu w osoczu nie ulegają zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u osób poddawanych hemodializie¹⁷

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne losartanu u 50 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w różnych grupach wiekowych (od ponad 1 miesiąca życia do poniżej 16 lat). Dzieci otrzymywały losartan doustnie w dawkach wynoszących od 0,54 do 0,77 mg/kg masy ciała (średnie dawki). ^{1 miesiąca do 19}

Wyniki tych badań wykazały, że:

• Losartan jest przekształcany do aktywnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych²⁰
• Parametry farmakokinetyczne samego losartanu po podaniu doustnym są zbliżone w różnych grupach wiekowych obejmujących niemowlęta, dzieci uczące się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz młodzież²¹
• Parametry farmakokinetyczne aktywnego metabolitu wykazują natomiast znaczące różnice między grupami wiekowymi²²
• Różnice w farmakokinetyce metabolitu były statystycznie istotne zwłaszcza przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą²³
• U niemowląt i dzieci uczących się chodzić ekspozycja na aktywny metabolit była relatywnie wysoka²⁴

Powyższe wyniki wskazują na istotne zmiany w farmakokinetyce aktywnego metabolitu losartanu w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży, co może mieć znaczenie w kontekście ustalania odpowiednich dawek leku u pacjentów pediatrycznych.