Właściwości farmakodynamiczne
Cozaar 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne losartanu

Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT₁). Mechanizm działania losartanu polega na selektywnym blokowaniu receptora AT₁, co prowadzi do zahamowania fizjologicznych działań angiotensyny II, niezależnie od jej źródła czy drogi syntezy. Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E 3174), wykazują skuteczność w blokowaniu działań angiotensyny II in vitro oraz in vivo.¹

Mechanizm blokowania receptora AT1

Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego jako główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna. Jest silnym czynnikiem wazokonstrykcyjnym, który wiąże się z receptorami AT₁ występującymi w różnych tkankach (m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu). Wiązanie angiotensyny II z receptorem AT₁ wywołuje szereg istotnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyń krwionośnych, uwalnianie aldosteronu oraz stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan wykazuje wysoką selektywność wobec receptora AT₁. Warto podkreślić, że losartan nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych istotnych w regulacji układu krążenia. Nie hamuje również aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy, dzięki czemu nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

Kwas karboksylowy (E 3174), główny czynny metabolit losartanu, wykazuje 10-40 razy większą skuteczność w porównaniu z losartanem przy tej samej masie obu substancji. Zarówno losartan, jak i jego metabolit, mają znacznie większe powinowactwo do receptora AT₁ niż do receptora AT₂.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Podczas stosowania losartanu obserwuje się zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA) oraz stężenia angiotensyny II w osoczu, co wynika z usunięcia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny. Pomimo tych zmian, działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu i obniżenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają do wartości początkowych w ciągu 3 dni.⁵

Losartan nie wywołuje efektu „z odbicia” po odstawieniu, co oznacza, że zaprzestanie jego stosowania nie prowadzi do nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego. Mimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, lek nie wpływa w istotny klinicznie sposób na częstość akcji serca.⁶

Skuteczność kliniczna losartanu

Skuteczność w nadciśnieniu tętniczym

Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powoduje statystycznie istotne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego pod koniec przerwy między dawkami stanowi 70-80% redukcji obserwowanej po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.⁷

Losartan wykazuje taką samą skuteczność u mężczyzn i kobiet, a także u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) jak i starszych z nadciśnieniem tętniczym.⁸

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym badaniem z potrójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym na 9193 pacjentach z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat z potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej raz na dobę losartan (50 mg) lub atenolol (50 mg). W razie potrzeby dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg) i/lub zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę.<sup data-drug="Cozaar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (9

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, mierzone jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,8 roku, stwierdzono, że leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021; 95% CI: 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia o 25% ryzyka udaru mózgu (p=0,001; 95% CI: 0,63-0,89). Nie zaobserwowano znaczących różnic między grupami w częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego.¹⁰

Wyniki badania LIFE wykazały jednak, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem byli bardziej narażeni na wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza udaru mózgu, niż pacjenci tej rasy leczeni atenololem. Dlatego wnioski z badania LIFE dotyczące zmniejszenia zachorowalności/śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas leczenia losartanem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹¹

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na 1513 pacjentach z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Z tej grupy 751 pacjentów otrzymywało losartan.¹²

Celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu potasowego, wykraczającego poza korzyści wynikające z samego obniżenia ciśnienia tętniczego. Pacjenci z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy 1,3-3,0 mg/dl zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę (z możliwością zwiększenia do 100 mg raz na dobę) lub placebo. W obu grupach możliwe było stosowanie konwencjonalnych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II.¹³

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgon. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 3,4 roku stwierdzono, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego.¹⁴

Analizując poszczególne składowe pierwszorzędowego punktu końcowego, zaobserwowano następujące istotne zmniejszenia ryzyka w grupie leczonej losartanem:

• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy o 25,3% (p=0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009)
• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,01)

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w odniesieniu do częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Losartan był dobrze tolerowany, o czym świadczy podobna częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.¹⁵

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym uczestniczyło 3834 pacjentów w wieku 18-98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancją leczenia inhibitorami ACE. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg lub 150 mg raz na dobę, jako uzupełnienie terapii konwencjonalnej (z wyłączeniem inhibitorów ACE).¹⁶

Okres obserwacji wynosił ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu niewydolności serca. Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z dawką 50 mg (889 przypadków) wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,027; 95% CI: 0,82-0,99) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia o 13,5% ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca (p=0,025; 95% CI: 0,76-0,98).¹⁷

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Działania niepożądane, takie jak niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia, występowały częściej w grupie otrzymującej dawkę 150 mg, jednak nie prowadziły one do istotnie częstszego przerwania leczenia w tej grupie.¹⁸

Badania ELITE I i ELITE II

W 48-tygodniowym badaniu ELITE, przeprowadzonym na 722 pacjentach z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, między grupą leczoną losartanem a grupą leczoną kaptoprylem. Zaobserwowane w tym badaniu zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w późniejszym badaniu ELITE II.¹⁹

Badanie ELITE II obejmowało 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA), obserwowanych przez około 1,5 roku. Celem badania było ustalenie, czy losartan w większym stopniu wpływa na zmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana).²⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej. Jednak losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co potwierdzono poprzez znacznie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejszą częstość występowania kaszlu.²¹

W badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w małej podgrupie (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmującej beta-adrenolityki na początku badania.²²

Informacje dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek, w porównaniu do monoterapii.²³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Oba te badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka działań niepożądanych.²⁴

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wnioski te dotyczą wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²⁶

Stosowanie losartanu u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 177 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, o masie ciała >20 kg i szybkości przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m². Pacjenci o masie ciała 20-50 kg otrzymywali dawki 2,5; 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała >50 kg otrzymywali dawki 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę. ^{20 kg i szybkością przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73 m2 ustalono działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała > 20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.”>27}

Po trzech tygodniach stosowania, losartan podawany raz na dobę wykazał zależne od dawki działanie hipotensyjne. Związek dawka-odpowiedź był wyraźnie widoczny przy porównaniu grupy otrzymującej małą dawkę z grupą otrzymującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs -11,65 mmHg), natomiast był słabszy przy porównaniu grupy otrzymującej średnią dawkę z grupą otrzymującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs -12,21 mmHg). Najmniejsze badane dawki (2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg) nie wykazały jednakże zgodnej skuteczności przeciwnadciśnieniowej.²⁸

Wyniki te potwierdzono w II okresie badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia pacjenci byli losowo przydzielani do dalszego stosowania losartanu lub placebo. Największą różnicę ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo zaobserwowano w grupie otrzymującej średnią dawkę (6,70 mmHg średnia dawka vs 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był taki sam u pacjentów otrzymujących placebo jak i u kontynuujących przyjmowanie losartanu w najniższej dawce, co dodatkowo potwierdza brak istotnego działania przeciwnadciśnieniowego najmniejszej dawki.²⁹

Nie przeprowadzono badań długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny, jak również nie określono długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.³⁰

Badanie u dzieci z białkomoczem

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z kontrolą placebo i aktywnym komparatorem (amlodypiną), oceniano wpływ losartanu na białkomocz u 60 dzieci z białkomoczem i nadciśnieniem tętniczym oraz u 246 dzieci z białkomoczem bez nadciśnienia tętniczego (w wieku od 1 roku do 18 lat). Białkomocz definiowano jako stosunek zawartości białka do kreatyniny w moczu ≥0,3.³¹

Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 6-18 lat) randomizowano do grup przyjmujących losartan (n=30) lub amlodypinę (n=30). Pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku 1-18 lat) randomizowano do grup przyjmujących losartan (n=122) lub placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksymalnej dawki 100 mg/dobę), a amlodypinę w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksymalnej dawki 5 mg/dobę).³²

Po 12 tygodniach leczenia, u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotne obniżenie białkomoczu o 36% w stosunku do wartości początkowej, w porównaniu ze zwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotne obniżenie białkomoczu o 41,5% (95% CI: -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI: -22,2; 14,1) u pacjentów przyjmujących amlodypinę.³³

Obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego było większe w grupie przyjmującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupą przyjmującą amlodypinę (-0,1/+0,8 mmHg). U pacjentów bez nadciśnienia tętniczego zaobserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie przyjmującej losartan (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu z grupą placebo.³⁴

Nie zaobserwowano istotnego związku między zmniejszeniem białkomoczu a ciśnieniem tętniczym, chociaż istnieje możliwość, że obniżenie ciśnienia tętniczego częściowo przyczyniło się do zmniejszenia białkomoczu w grupie pacjentów przyjmujących losartan.³⁵

Długoterminowe badanie u dzieci z białkomoczem

Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem oceniano w przedłużonej fazie tego samego badania, prowadzonej metodą otwartej próby przez okres do 3 lat. Do tej fazy zaproszono wszystkich pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie podstawowe. Uczestniczyło w niej 268 pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji do grupy przyjmującej losartan (N=134) lub grupy otrzymującej enalapryl (N=134). Pełne 3-letnie obserwacje przeprowadzono u 109 pacjentów.³⁶

Dawki losartanu i enalaprylu, podawane według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30-4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę. W przypadku większości pacjentów nie przekroczono maksymalnej dawki dobowej 50 mg u pacjentów o masie ciała 50 kg.<sup data-drug="Cozaar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30-4.42 mg/kg/dobę oraz 0,02–1,13 mg/kg/dobę. Podczas fazy przedłużenia badania w przypadku większości pacjentów nie została przekroczona maksymalna dawka dobowa 50 mg u pacjentów o masie ciała 50 kg.”>37

Wyniki fazy przedłużenia badania wykazały dobrą tolerancję losartanu, który powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez znaczących zmian szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. Analiza podgrup wykazała, że:

• U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=205) enalapryl miał ilościowo większy wpływ na białkomocz (-33,0%, 95% CI: -47,2; -15,0) niż losartan (-16,6%, 95% CI: -34,9; 6,8) oraz na GFR (9,4 ml/min/1,73 m², 95% CI: 0,4; 18,4 vs -4,0 ml/min/1,73 m², 95% CI: -13,1; 5,0).
• U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan miał ilościowo większy wpływ na białkomocz (-44,5%, 95% CI: -64,8; -12,4) niż enalapryl (-39,5%, 95% CI: -62,5; -2,2) oraz na GFR (18,9 ml/min/1,73 m², 95% CI: 5,2; 32,5 vs -13,4 ml/min/1,73 m², 95% CI: -27,3; 0,6).

³⁸

Badanie dawki optymalnej u małych dzieci

Przeprowadzono badanie kliniczne metodą otwartej próby, mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności losartanu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym. W sumie 101 pacjentów randomizowano do trzech różnych dawek początkowych losartanu: małej (0,1 mg/kg mc./dobę, n=33), średniej (0,3 mg/kg mc./dobę, n=34) lub dużej (0,7 mg/kg mc./dobę, n=34). W tej grupie 27 dzieci stanowiły niemowlęta w wieku 6-23 miesięcy.³⁹

Po 3, 6 i 9 tygodniach, u pacjentów, u których nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia tętniczego i którzy nie przyjmowali maksymalnej dawki losartanu (1,4 mg/kg mc./dobę, nie więcej niż 100 mg/dobę), dawkę losartanu zwiększano, podając następną większą dawkę. 90,9% (90 z 99) pacjentów kontynuowało leczenie w fazie przedłużenia badania, z wizytami kontrolnymi co 3 miesiące. Średni czas leczenia wynosił 264 dni.⁴⁰

Wyniki wskazują, że ciśnienie tętnicze obniżyło się średnio w stosunku do wartości wyjściowej w podobnym stopniu we wszystkich grupach leczonych. Zmiana ciśnienia skurczowego w 3. tygodniu leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła odpowiednio -7,3, -7,6 i -6,7 mmHg w grupach przyjmujących małą, średnią i dużą dawkę. Obniżenie ciśnienia rozkurczowego wyniosło odpowiednio -8,2, -5,1 i -6,7 mmHg. Nie stwierdzono jednak statystycznie istotnej zależności między dawką a wpływem na ciśnienie tętnicze.⁴¹

Po 12 tygodniach leczenia, losartan przyjmowany w dawkach nie większych niż 1,4 mg/kg mc. był generalnie dobrze tolerowany przez dzieci w wieku 6 miesięcy – 6 lat z nadciśnieniem tętniczym. Ogólny profil bezpieczeństwa był porównywalny między grupami leczenia.⁴²