Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, substancja czynna leku Coxydyna, może wchodzić w znaczące interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z wieloma grupami leków. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji, które należy uwzględnić podczas terapii.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe: U pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę powoduje zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego o około 13%. Z tego względu konieczne jest ścisłe monitorowanie wartości czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących doustne antykoagulanty, szczególnie podczas rozpoczynania terapii etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawkowania.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), do których należy etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku), ponieważ jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekami hamującymi cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z rozwojem ostrej niewydolności nerek. Takie zaburzenia są zwykle odwracalne. Dlatego u pacjentów stosujących etorykoksyb wraz z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II należy:³

• zachować szczególną ostrożność, zwłaszcza u osób starszych
• zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta
• rozważyć monitorowanie funkcji nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w trakcie terapii

Kwas acetylosalicylowy: Etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływa na działanie przeciwpłytkowe małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę) w stanie równowagi stacjonarnej. Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi w profilaktyce chorób układu krążenia. Jednoczesne stosowanie tych leków może jednak zwiększać częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Niezalecane jest jednoczesne stosowanie etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus: Choć interakcje tych leków z etorykoksybem nie były badane bezpośrednio, jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z NLPZ może nasilać działanie nefrotoksyczne tych immunosupresantów. W takim przypadku konieczne jest monitorowanie czynności nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit: NLPZ, w tym etorykoksyb, zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po odstawieniu NLPZ, należy kontrolować stężenie litu we krwi i odpowiednio dostosowywać jego dawkę.⁶

Metotreksat: Przeprowadzono badania oceniające wpływ etorykoksybu w różnych dawkach (60, 90 lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących metotreksat raz w tygodniu (7,5-20 mg). Etorykoksyb w dawkach 60 i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. Jedynie w przypadku dawki 120 mg w jednym z badań odnotowano zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszenie klirensu nerkowego o 13%. Pacjentów otrzymujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy monitorować pod kątem potencjalnych działań toksycznych metotreksatu.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne: Jednoczesne stosowanie etorykoksybu w dawce 60 mg i doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE) oraz 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni prowadzi do zwiększenia wartości AUC0-24h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg, podawany jednocześnie lub w odstępie 12 godzin z tym samym doustnym lekiem antykoncepcyjnym, zwiększa AUC0-24h EE w stanie stacjonarnym o 50-60%. Zwiększone stężenie etynyloestradiolu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka). Należy uwzględnić ten fakt przy wyborze doustnego leku antykoncepcyjnego stosowanego jednocześnie z etorykoksybem.⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany przez 28 dni jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN 0,625 mg) zwiększa AUC0-24h w stanie stacjonarnym dla niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ etorykoksybu w dawkach 30, 60 i 90 mg podczas długotrwałej terapii nie został zbadany. Wybierając pomenopauzalną hormonalną terapię zastępczą stosowaną jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić potencjalne zwiększenie stężenia estrogenów, które może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon: Etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna: Etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 10 dni u zdrowych ochotników nie wpływa na AUC0-24h digoksyny w stanie stacjonarnym ani na jej wydalanie nerkowe. Zaobserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny o około 33%, co zwykle nie ma znaczenia klinicznego. Jednakże pacjenci z podwyższonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinni być objęci szczególną obserwacją podczas jednoczesnego stosowania z etorykoksybem.¹¹

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz

Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Ze względu na ograniczone dane dotyczące działania sulfotransferaz zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami metabolizowanymi głównie przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się, aby etorykoksyb hamował izoenzymy cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono przy pomocy testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu obejmuje enzymy układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą uczestniczyć w głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu, jednak ich dokładny udział nie został określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu w pojedynczej dawce 60 mg (zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 – worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, który według dostępnych danych naukowych nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna: Ryfampicyna, silny induktor enzymów układu CYP, stosowana jednocześnie z etorykoksybem powoduje zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. W konsekwencji może dojść do nawrotu objawów choroby. Nie zaleca się jednak zwiększania dawki etorykoksybu, ponieważ nie badano produktu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych niż standardowo zalecane w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie etorykoksybu (Coxydyna) z alkoholem wymaga szczególnej ostrożności. Chociaż nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji etorykoksybu z alkoholem w przedstawionych materiałach źródłowych, należy pamiętać, że:

• Alkohol, podobnie jak NLPZ (w tym etorykoksyb), może zwiększać ryzyko podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego i krwawień z przewodu pokarmowego
• Jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilić działanie niepożądane etorykoksybu na układ pokarmowy
• Alkohol może wpływać na funkcje wątroby, co może mieć znaczenie podczas metabolizmu etorykoksybu
• Zarówno alkohol, jak i etorykoksyb mogą w niewielkim stopniu wpływać na ciśnienie tętnicze, co stwarza ryzyko dodatkowego działania hipotensyjnego w przypadku jednoczesnego stosowania

Z powyższych względów zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii etorykoksybem, a jeśli jest to niemożliwe, spożywanie go w minimalnych ilościach i pod ścisłą kontrolą lekarza, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub przewodu pokarmowego.

Tabela interakcji etorykoksybu z innymi lekami