Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Coxydyna, wykazuje szczególne cechy farmakokinetyczne, które wpływają na jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem wszystkich istotnych aspektów dla personelu medycznego.¹

Wchłanianie etorykoksybu

Etorykoksyb charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest wyjątkowo wysoka i wynosi około 100%.²

Po podaniu leku w dawce 120 mg jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo, w celu osiągnięcia stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/mL) stwierdza się relatywnie szybko, bo już po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) w tych warunkach wynosi 37,8 µg∙h/mL.³

Istotną cechą farmakokinetyki etorykoksybu jest jej liniowość w zakresie stosowanych dawek klinicznych. Oznacza to, że przyrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do zwiększenia dawki, co ułatwia przewidywanie efektu terapeutycznego.⁴

Warto zauważyć, że spożycie posiłku (szczególnie bogatotłuszczowego) podczas przyjmowania leku wpływa na parametry wchłaniania, choć zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego:

• Wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg nie występuje⁵
• Stopień wchłaniania ulega zmniejszeniu, co przejawia się 36% redukcją Cmax⁶
• Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wydłuża się o około 2 godziny⁷

Z uwagi na brak istotnego klinicznie wpływu posiłków na parametry farmakokinetyczne, w badaniach klinicznych etorykoksyb podawano niezależnie od posiłków.⁸

Dystrybucja etorykoksybu

Etorykoksyb charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W zakresie stężeń istotnych klinicznie (od 0,05 µg/mL do 5 µg/mL) lek wiąże się w około 92% z białkami osocza.⁹

Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.¹⁰

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb przenika przez:¹¹

• Barierę łożyska u szczurów i królików
• Barierę krew-mózg u szczurów

Metabolizm etorykoksybu

Etorykoksyb podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% podanej dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o zaawansowanym metabolizmie.¹²

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu obejmuje powstawanie pochodnej 6′-hydroksymetylowej, a proces ten jest katalizowany przez enzymy cytochromu P450. W szczególności:¹³

• CYP3A4 odgrywa dominującą rolę w metabolizmie etorykoksybu in vivo¹⁴
• Dodatkowo, badania in vitro wykazały udział innych izoenzymów w głównym szlaku metabolicznym:
  • CYP2D6
  • CYP2C9
  • CYP1A2
  • CYP2C19

Należy jednak zaznaczyć, że rola jakościowa tych enzymów in vivo nie została dotychczas precyzyjnie określona.¹⁵

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna etorykoksybu: kwas 6′-karboksylowy, powstający w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej.¹⁶

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, główne metabolity wykazują bardzo niską aktywność farmakologiczną:¹⁷

• Nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2
• Żaden z metabolitów nie hamuje COX-1

Eliminacja etorykoksybu

Badania z użyciem znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu (dawka 25 mg podana dożylnie) wykazały, że:¹⁸

• 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu
• 20% w kale
• Zarówno w moczu, jak i w kale znajdowano głównie metabolity
• Mniej niż 2% produktu wykrywano w postaci niezmienionej

Eliminacja etorykoksybu zachodzi prawie wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne, po których następuje wydalanie nerkowe metabolitów.¹⁹

Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania leku jeden raz na dobę w dawce 120 mg. Wskaźnik kumulacji wynosi około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin.²⁰

Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 mL/min.²¹

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Nie jest więc konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów starszych ze względu na wiek.²²

Płeć

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że profil etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalny. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę etorykoksybu jest zróżnicowany i zależy od stopnia niewydolności:²⁴

• Łagodna niewydolność wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh):
  • Pacjenci otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę
• Umiarkowana niewydolność wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh):
  • Pacjenci otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę²⁵
  • Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg jeden raz na dobę w tej populacji²⁶
• Ciężka niewydolność wątroby (≥ 10 punktów wg skali Child-Pugh):
  • Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania etorykoksybu w tej grupie pacjentów²⁷

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek wykazała:²⁸

• U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek – brak znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z osobami zdrowymi
• U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek otrzymujących hemodializę – brak znaczących różnic w farmakokinetyce w porównaniu z osobami zdrowymi

Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu (klirens kreatyniny podczas dializy wynosi około 50 mL/min).²⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci poniżej 12 lat nie była badana.<sup data-drug="Coxydyna" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (30

Dla młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) przeprowadzono badanie farmakokinetyczne (n=16), które wykazało, że:³¹

• U osób o masie ciała 40 do 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę – farmakokinetyka była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę
• U osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę – farmakokinetyka była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci i młodzieży nie zostały określone.³²