Właściwości farmakodynamiczne leku Coxydyna (etorykoksyb)

Coxydyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, z kodem ATC: M01AH05. Substancją czynną jest etorykoksyb, dostępny w dawkach 30 mg, 60 mg, 90 mg oraz 120 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Nie zaobserwowano wpływu etorykoksybu na hamowanie syntezy prostaglandyn w żołądku, jak również nie stwierdzono wpływu na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto, COX-2 uczestniczy w procesach fizjologicznych takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również brać udział w procesie gojenia się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jej związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W badaniach klinicznych wykazano, że etorykoksyb w dawce 60 mg, stosowany jeden raz na dobę, powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Korzystny efekt terapeutyczny obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się przez okres do 52 tygodni.⁴

Badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg, stosowanego jeden raz na dobę, również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. W badaniach porównujących różne dawki, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia trwającym 6 tygodni. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, podawany jeden raz na dobę, wykazywał znamienną skuteczność u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, poprawiając takie parametry jak ból, stan zapalny oraz zdolność do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne efekty leczenia utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres terapii.⁶

W porównawczym badaniu dawek 60 mg i 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg, jak i 90 mg podawany jeden raz na dobę, wykazywał większą skuteczność niż placebo. Dawka 90 mg okazała się skuteczniejsza od dawki 60 mg w ogólnej ocenie pacjentów dotyczącej bólu (Patient Global Assessment of Pain, skala 0-100 mm w wizualnej skali analogowej), ze średnią poprawą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁷

Dna moczanowa

U pacjentów z okresami zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany jeden raz na dobę przez 8 dni, łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, etorykoksyb w dawce 90 mg, stosowany jeden raz na dobę, wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawie funkcjonalnej pacjentów. Korzyści kliniczne ze stosowania etorykoksybu obserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres terapii.⁹

W drugim badaniu porównującym dawkę 60 mg i 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawkach 60 mg i 90 mg na dobę w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. Wśród pacjentów, którzy nie uzyskali zadowalającej kontroli bólu przy dawce 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę poskutkowało lepszą kontrolą bólu kręgosłupa (mierzoną w wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu z kontynuowaniem dawki 60 mg na dobę, przy średniej poprawie -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹⁰

Ból pooperacyjny

W badaniu klinicznym dotyczącym bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w chwili rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było porównywalne do działania ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P < 0,001), co potwierdzono pomiarem zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6).<sup data-drug="Coxydyna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P 11

Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania wynosił odpowiednio: 40,8% w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, 25,5% w grupie stosującej ibuprofen 600 mg co 6 godzin, 46,7% w grupie otrzymującej paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz 76,2% w grupie placebo. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.¹²

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL

Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (ang. Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm, MEDAL) był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹³

Badanie MEDAL było ukierunkowane na ocenę wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego, przeprowadzone z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS. Pacjenci przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁴

Badania EDGE i EDGE II skupiały się na porównaniu tolerancji przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Natomiast badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS, leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).¹⁵

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym u około 12 800 pacjentów okres leczenia przekraczał 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.¹⁶

Bezpieczeństwo całkowite

W zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku nie stwierdzono znaczącej różnicy. Jednakże działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a działanie to wykazywało zależność od dawki. Z kolei działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej u pacjentów stosujących diklofenak w porównaniu do etorykoksybu.¹⁷

W badaniach EDGE i EDGE II oraz dla działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL, częstość występowania działań niepożądanych była większa w grupie pacjentów stosujących etorykoksyb w porównaniu do grupy otrzymującej diklofenak.¹⁸

Bezpieczeństwo dla układu sercowo-naczyniowego

Porównanie częstości występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) nie wykazało istotnych różnic między grupą otrzymującą etorykoksyb a grupą leczoną diklofenakiem. Nie stwierdzono również statystycznie znaczących różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup, obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego.¹⁹

Wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych były podobne dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg, rozpatrywane oddzielnie.²⁰