Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania klopidogrelu

Klopidogrel, jako lek przeciwpłytkowy, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko powikłań krwotocznych oraz zaburzeń hematologicznych. Lekarz powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem leku oraz monitorować pacjenta w trakcie terapii, zwłaszcza w przypadkach szczególnych opisanych poniżej.¹

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Podczas terapii klopidogrelem istnieje istotne ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. W przypadku pojawienia się objawów klinicznych sugerujących krwawienie, należy niezwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi i/lub inne odpowiednie badania diagnostyczne.²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia z powodu:³

• Urazów
• Zabiegów chirurgicznych
• Innych stanów patologicznych predysponujących do krwawień

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci jednocześnie przyjmujący:⁴

• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – zwiększa ryzyko krwawień
• Heparynę – potęguje działanie przeciwkrzepliwe
• Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa – nasilają hamowanie agregacji płytek
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory Cox-2 – zwiększają ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – zwiększają ryzyko krwawień
• Silne induktory izoenzymu CYP2C19 – mogą zmieniać metabolizm klopidogrelu
• Inne produkty lecznicze zwiększające ryzyko krwawienia, np. pentoksyfilina

Terapia wielolekowa i ryzyko krwawień

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym niespowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA.⁵

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, gdyż może to znacząco zwiększać intensywność krwawień.⁶

Postępowanie przed zabiegami chirurgicznymi

Jeżeli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.⁷ Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy-stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego.⁸

Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi predysponującymi do krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych.⁹

Edukacja pacjenta

Pacjentów należy poinformować, że podczas stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniu z ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj. Powinni oni zgłaszać lekarzowi każde nietypowe krwawienie, podając jego lokalizację i czas trwania.¹⁰

Dawka nasycająca klopidogrelu

Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥ 75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji.¹¹

Zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg u pacjentów w wieku ≥ 75 lat ze STEMI poddanych zabiegowi PCI należy rozważyć wyłącznie po indywidualnej ocenie ryzyka krwawienia przez lekarza, ze względu na ograniczone dane kliniczne oraz zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie pacjentów.¹²

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko po leczeniu klopidogrelem donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP), czasami nawet po krótkotrwałym stosowaniu leku. Stan ten charakteryzuje się:¹³

• Trombocytopenią (małopłytkowością)
• Mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• Zmianami neurologicznymi i/lub
• Zaburzeniami czynności nerek i/lub
• Gorączką

TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.¹⁴

Hemofilia nabyta

Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time, APTT) z krwawieniem lub bez, należy rozważyć możliwość wystąpienia hemofilii nabytej.¹⁵ Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.¹⁶

Stosowanie u pacjentów z udarem niedokrwiennym

Rozpoczęcie leczenia po udarze

U pacjentów z ostrym, niewielkim udarem niedokrwiennym (IS) albo z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem wystąpienia przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) należy rozpocząć podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel i ASA) nie później niż 24 godziny po wystąpieniu objawów.¹⁷

Należy pamiętać, że brak jest danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym niewielkim IS albo z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem wystąpienia TIA, u których w wywiadzie stwierdzono (nie wywołany urazem) krwotok wewnątrzczaszkowy.¹⁸

U pacjentów ze znacznym udarem niedokrwiennym (IS) monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia objawów.¹⁹

Pacjenci ze znacznym udarem niedokrwiennym

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów ze znacznym udarem niedokrwiennym (NIHSS > 4).²⁰

Pacjenci po udarze planowani do zabiegu

Nie ma danych przemawiających za stosowaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów, u których wskazana jest:²¹

• Endarterektomia tętnic szyjnych
• Trombektomia wewnątrznaczyniowa
• Leczenie trombolityczne
• Leczenie przeciwzakrzepowe

Podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie jest zalecane w powyższych sytuacjach klinicznych.²²

Interakcje metaboliczne związane z cytochromem P450

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19, klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.²³

Klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu.²⁴ Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19.²⁵

Z drugiej strony, stosowanie produktów leczniczych indukujących aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19.²⁶

Substraty CYP2C8

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 ze względu na potencjalne interakcje metaboliczne.²⁷

Nadwrażliwość na tienopirydyny

Należy zebrać dokładny wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak: klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie reakcji krzyżowych w obrębie tej grupy leków.²⁸

Tienopirydyny mogą powodować różne reakcje alergiczne, od łagodnych do ciężkich, takie jak:²⁹

• Wysypka
• Obrzęk naczynioruchowy
• Hematologiczne reakcje krzyżowe:
  • Trombocytopenia (małopłytkowość)
  • Neutropenia (zmniejszenie liczby neutrofili)

Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i/lub reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn, mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe leki z tej grupy.³⁰ Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.³¹

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami narządowymi

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania klopidogrelu w tej grupie pacjentów.³²

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji pacjentów, uwzględniając potencjalnie zwiększone ryzyko krwawień.³³

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Produkt leczniczy Clopidogrel Aurovitas zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁴

Olej rycynowy uwodorniony

Clopidogrel Aurovitas zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę u pacjentów wrażliwych na tę substancję.³⁵