Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu, który jest składnikiem aktywnym leku Clopidogrel Aurovitas. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych efektów toksycznych, wpływu na rozrodczość, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego substancji.¹

Wpływ na wątrobę i tolerancję żołądkową

Podczas badań nieklinicznych prowadzonych na szczurach i pawianach zaobserwowano, że najczęstszymi objawami były zmiany w wątrobie. Te zmiany występowały po zastosowaniu dawek odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji w porównaniu do ekspozycji u ludzi przyjmujących kliniczną dawkę 75 mg/dobę. Zmiany te były konsekwencją oddziaływania klopidogrelu na enzymy metabolizujące wątroby. Co istotne, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu na enzymy wątrobowe u pacjentów otrzymujących klopidogrel w dawkach terapeutycznych.²

Ponadto, zarówno u szczurów, jak i pawianów, po podaniu bardzo dużych dawek klopidogrelu zaobserwowano złą tolerancję żołądkową, która objawiała się:

• Zapaleniem błony śluzowej żołądka – stan zapalny wyściółki żołądka
• Nadżerkami błony śluzowej żołądka – powierzchowne ubytki w błonie śluzowej
• Wymiotami – jako objaw nietolerancji przewodu pokarmowego

³

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze klopidogrelu. Substancję podawano:

• Myszom przez okres 78 tygodni
• Szczurom przez okres 104 tygodni

W obydwu przypadkach stosowano dawki sięgające 77 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiadało co najmniej 25-krotnej ekspozycji w porównaniu do ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę. Badania te nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze klopidogrelu.⁴

Potencjał genotoksyczny

Klopidogrel został poddany kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego w szeregu badań przeprowadzonych zarówno w warunkach in vivo (w żywych organizmach), jak i in vitro (w warunkach laboratoryjnych). Wyniki tych badań nie wykazały działania genotoksycznego badanej substancji, co oznacza, że klopidogrel nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne oceniające wpływ klopidogrelu na rozrodczość wykazały, że substancja:

• Nie wpływała na płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów
• Nie wykazywała działania teratogennego (nie powodowała wad rozwojowych) ani u szczurów, ani u królików

⁶

Zaobserwowano natomiast, że podawanie klopidogrelu samicom szczurów w okresie laktacji powodowało niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie klopidogrelu potwierdziły, że zarówno związek macierzysty, jak i jego metabolity są wydzielane do mleka. W związku z tym nie można wykluczyć bezpośredniego (niewielka toksyczność) oraz pośredniego (pogorszenie smaku mleka) wpływu klopidogrelu na organizmy rozwijające się.⁷