Właściwości farmakodynamiczne klopidogrelu

Klopidogrel należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów agregacji płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC04). Jego działanie przeciwpłytkowe ma kluczowe znaczenie w profilaktyce i leczeniu stanów klinicznych związanych z zakrzepicą, szczególnie w chorobach układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, który wymaga metabolicznej aktywacji przez enzymy cytochromu CYP450 do powstania czynnego metabolitu o właściwościach przeciwpłytkowych. Aktywny metabolit klopidogrelu działa poprzez selektywne hamowanie wiązania difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 oraz dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi.²

Modyfikacja receptora płytkowego przez aktywny metabolit klopidogrelu ma charakter nieodwracalny, co oznacza, że płytki krwi poddane działaniu leku pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia (około 7-10 dni). Powrót prawidłowej czynności płytek krwi następuje stopniowo, zgodnie z naturalnym tempem wymiany płytek w organizmie. Warto podkreślić, że klopidogrel hamuje także agregację płytek wywołaną przez inne czynniki niż ADP, poprzez blokowanie nasilonej aktywacji płytek przez uwolniony ADP.³

Należy zaznaczyć, że skuteczność klopidogrelu może być różna u poszczególnych pacjentów ze względu na polimorfizm enzymów CYP450 odpowiedzialnych za metabolizm leku lub hamowanie ich aktywności przez inne produkty lecznicze. W rezultacie, nie u wszystkich pacjentów obserwuje się oczekiwane zahamowanie agregacji płytek krwi.⁴

Profil farmakodynamiczny

Regularnie stosowany klopidogrel w dawce 75 mg na dobę powoduje znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP już od pierwszego dnia terapii. Efekt ten stopniowo narasta i osiąga stan równowagi pomiędzy 3 a 7 dniem leczenia. W stanie równowagi, średni poziom hamowania agregacji płytek wynosi od 40% do 60% po zastosowaniu dawki 75 mg na dobę. Po zaprzestaniu terapii, funkcja płytek oraz czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostały ocenione w pięciu dużych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących łącznie ponad 88 000 pacjentów. Były to badania: CAPRIE (porównujące klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym – ASA) oraz CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A (porównujące klopidogrel z placebo, przy czym oba produkty lecznicze podawano w skojarzeniu z ASA i innym standardowym leczeniem).⁶

Badanie CAPRIE – Świeży zawał mięśnia sercowego, świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, manifestującą się jako jeden z trzech stanów klinicznych: świeży zawał mięśnia sercowego (MI) (<35 dni), świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (PAD). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę i byli obserwowani przez okres od 1 do 3 lat. W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, większość otrzymywała ASA przez pierwsze dni po ostrym incydencie wieńcowym.⁷

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, istotnie zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (złożony punkt końcowy obejmujący: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat) zaobserwowano 939 incydentów w grupie leczonej klopidogrelem i 1020 incydentów w grupie otrzymującej ASA, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4%; p=0,045). W praktyce oznacza to, że na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, klopidogrel chroni do 10 dodatkowych pacjentów (95% CI: 0 do 20) przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia w porównaniu z ASA. Analiza ogólnej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).⁸

Analiza podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do badania wykazała, że największą korzyść ze stosowania klopidogrelu (osiągającą znamienność statystyczną przy p=0,003) obserwowano u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych, którzy mieli również zawał mięśnia sercowego w wywiadzie), gdzie względne zmniejszenie ryzyka (RRR) wynosiło 23,7% (95% CI: 8,9 do 36,2). Korzyść była mniejsza (nie różniąca się istotnie od ASA) u pacjentów po udarze mózgu (RRR=7,3%; 95% CI: -5,7 do 18,7; p=0,258). Natomiast u pacjentów włączonych do badania wyłącznie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel wykazywał liczbowo gorszy efekt niż ASA, jednak różnica nie była statystycznie istotna (RRR=-4,0%; 95% CI: -22,5 do 11,7; p=0,639).⁹

Dodatkowo, analiza podgrup według wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż u pacjentów ≤75 lat. Ponieważ badanie CAPRIE nie miało wystarczającej mocy statystycznej do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach, nie można jednoznacznie stwierdzić, czy obserwowane różnice w skuteczności pomiędzy różnymi stanami klinicznymi są rzeczywiste, czy wynikają z przypadku.¹⁰

Badanie CURE – Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których w ciągu 24 godzin wystąpił początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Kryteria włączenia wymagały zmian w EKG zgodnych z nowym niedokrwieniem lub podwyższonych enzymów sercowych lub troponiny I lub T (co najmniej 2-krotnie przewyższających górną granicę normy). Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n=6 259) lub placebo (n=6 303), oba w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi terapiami. Czas leczenia wynosił do jednego roku.¹¹

W badaniu CURE 823 pacjentów (6,6%) otrzymywało równocześnie antagonistów receptora GPIIb/IIIa. Heparyny stosowano u ponad 90% pacjentów, a jednoczesne podawanie heparyn nie wpływało istotnie na częstość krwawień w porównaniu grup klopidogrelu i placebo.¹²

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) wystąpił u 582 pacjentów (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 pacjentów (11,4%) w grupie otrzymującej placebo. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 20% dla grupy klopidogrelu (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009). Analiza wykazała różne korzyści w zależności od zastosowanej metody leczenia: 17% RRR u pacjentów leczonych zachowawczo, 29% RRR u pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z implantacją stentu lub bez, oraz 10% RRR u pacjentów poddanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹³

Leczenie klopidogrelem zapobiegało występowaniu nowych incydentów sercowo-naczyniowych z różnym względnym zmniejszeniem ryzyka w zależności od czasu obserwacji: 22% (95% CI: 8,6, 33,4) w okresie 0-1 miesiąc, 32% (95% CI: 12,8, 46,4) w okresie 1-3 miesiące, 4% (95% CI: -26,9, 26,7) w okresie 3-6 miesięcy, 6% (95% CI: -33,5, 34,3) w okresie 6-9 miesięcy i 14% (95% CI: -31,6, 44,2) w okresie 9-12 miesięcy. Oznacza to, że po 3 miesiącach leczenia, dodatkowa korzyść z terapii klopidogrelem w skojarzeniu z ASA nie zwiększała się, podczas gdy ryzyko krwawienia utrzymywało się.¹⁴

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR=43,3%; 95% CI: 24,3%, 57,5%) oraz inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; 95% CI: 6,5%, 28,3%).¹⁵

Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wystąpił u 1 035 pacjentów (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1 187 pacjentów (18,8%) w grupie placebo, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka o 14% dla grupy klopidogrelu (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść wynikała głównie ze statystycznie istotnego zmniejszenia częstości występowania zawału mięśnia sercowego [287 (4,6%) w grupie klopidogrelu vs 363 (5,8%) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano wpływu na częstość ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.¹⁶

Wyniki uzyskane w różnych populacjach pacjentów (np. z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, pacjenci z niskim do wysokiego poziomem ryzyka, z cukrzycą, wymagający rewaskularyzacji, o różnym wieku, płci itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie istotne są wyniki analizy post-hoc obejmującej 2 172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), którym wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE). Dane te wykazały znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 26,2% na korzyść klopidogrelu w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu). Stwierdzono także istotne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% dla drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki te potwierdzają ogólną korzyść ze stosowania klopidogrelu w tej szczególnej grupie pacjentów.¹⁷

Korzyści obserwowane po zastosowaniu klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub heparyna drobnocząsteczkowa, antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityki i inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).¹⁸

Badania CLARITY i COMMIT – Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo: CLARITY i COMMIT.¹⁹

Badanie CLARITY objęło 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1 752) lub placebo (n=1 739) w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli było to wskazane, heparyną. Obserwacja pacjentów trwała 30 dni.²⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowił złożony parametr obejmujący: występowanie zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala.²¹

Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów w wieku ≥65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (68,7% swoiste dla fibryny, 31,1% nieswoiste dla fibryny), 89,5% heparynę, 78,7% beta-adrenolityki, 54,7% inhibitory ACE i 63% statyny.²²

Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co odpowiada bezwzględnemu zmniejszeniu o 6,7% oraz 36% redukcji ryzyka względnego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001). Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te były zgodne we wszystkich predefiniowanych podgrupach pacjentów, uwzględniając wiek, płeć, lokalizację zawału oraz rodzaj stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.²³