Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Klopidogrel, substancja czynna zawarta w preparacie Clopidogrel Aurovitas w postaci wodorosiarczanu, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, obejmującym wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnic w metabolizmie wynikających z polimorfizmu genetycznego oraz wpływu zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Dotyczy to zarówno stosowania pojedynczych dawek, jak i wielokrotnego podawania leku w dawce 75 mg na dobę. Maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu (Cmax) wynosi około 2,2-2,5 ng/ml po przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg i jest osiągane po około 45 minutach od podania. Na podstawie analizy wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem stwierdzono, że wchłanianie substancji czynnej wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Zarówno klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (nieczynny) wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza. Badania in vitro wykazały, że wiązanie z białkami osocza ludzkiego ma charakter odwracalny i wynosi odpowiednio 98% dla klopidogrelu oraz 94% dla głównego metabolitu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, wiązanie to nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń, co może mieć znaczenie przy stosowaniu różnych schematów dawkowania.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Jego przemiana w organizmie przebiega dwoma głównymi szlakami metabolicznymi:

1. Szlak z udziałem esteraz – prowadzi do hydrolizy klopidogrelu do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, która stanowi około 85% wszystkich krążących w osoczu metabolitów.
2. Szlak z udziałem izoenzymów cytochromu P450 – w którego wyniku powstaje aktywny metabolit klopidogrelu. Proces ten przebiega dwuetapowo:
   • Najpierw następuje przekształcenie klopidogrelu do metabolitu pośredniego – 2-oksoklopidogrelu
   • Następnie 2-oksoklopidogrel ulega transformacji do czynnego metabolitu – pochodnej tiolowej klopidogrelu

W powstawaniu aktywnego metabolitu klopidogrelu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, przy współudziale innych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy klopidogrelu, wyizolowany w warunkach in vitro, wykazuje zdolność do szybkiego i nieodwracalnego wiązania się z receptorami płytkowymi, co prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi.⁴

Warto podkreślić, że maksymalne stężenie (Cmax) czynnego metabolitu klopidogrelu jest dwukrotnie wyższe po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 300 mg w porównaniu do stężenia osiąganego po 4 dniach stosowania dawki podtrzymującej 75 mg. Maksymalne stężenie czynnego metabolitu pojawia się po około 30-60 minutach od przyjęcia leku.⁵

Eliminacja

Eliminacja klopidogrelu z organizmu zachodzi dwoma głównymi drogami:

• Przez nerki – około 50% znakowanego izotopowo klopidogrelu (¹⁴C) jest wydalane z moczem w ciągu 120 godzin od podania.
• Przez przewód pokarmowy – około 46% dawki jest wydalane z kałem w ciągu 120 godzin od podania.

Okres półtrwania (t½) klopidogrelu po podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) jest dłuższy i wynosi około 8 godzin, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu leku.⁶

Farmakogenetyka – wpływ polimorfizmu genetycznego

Szczególne znaczenie w metabolizmie klopidogrelu ma polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2C19. Enzym ten pośredniczy w powstawaniu zarówno metabolitu pośredniego (2-oksoklopidogrelu), jak i czynnego metabolitu tiolowego. Farmakokinetyka oraz działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w testach agregacji płytek krwi, wykazują istotne różnice zależne od genotypu CYP2C19.⁷

Allele CYP2C19 i ich wpływ na metabolizm

Wyróżnia się następujące warianty alleliczne genu CYP2C19:

• Allel CYP2C19*1 – odpowiada za w pełni funkcjonujący metabolizm (metabolizm intensywny)
• Allele nieczynne:
  • CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – najczęściej występujące, odpowiedzialne za większość przypadków słabego metabolizmu
  • CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8 – rzadziej występujące allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem

Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa nieczynne allele genu CYP2C19. Częstość występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wykazuje znaczne zróżnicowanie w zależności od przynależności etnicznej i wynosi:

• Około 2% w populacji rasy białej
• Około 4% w populacji rasy czarnej
• Około 14% w populacji rasy żółtej

Do identyfikacji genotypu CYP2C19 u pacjentów dostępne są specjalistyczne testy diagnostyczne.⁸

Wpływ genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe

Wpływ zróżnicowanego metabolizmu klopidogrelu w zależności od genotypu CYP2C19 został oceniony w badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych z udziałem 40 zdrowych ochotników. Badani reprezentowali cztery grupy metabolizmu: bardzo szybki, intensywny, średni i słaby (po 10 osób w każdej grupie). Analizowano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy zastosowaniu dwóch schematów dawkowania:

1. 300 mg (dawka nasycająca), następnie 75 mg/dobę (dawka podtrzymująca)
2. 600 mg (dawka nasycająca), następnie 150 mg/dobę (dawka podtrzymująca)

Każdy schemat stosowano przez 5 dni (do osiągnięcia stanu równowagi). Wyniki badania wykazały, że:

• Brak istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (IPA) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem.
• U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.
• Przy schemacie 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem:
  • Średnie IPA (5 μM ADP) wynosiło 24% (po 24 godzinach) i 37% (w dniu 5)
  • W porównaniu do IPA 39% (po 24 godzinach) i 58% (w dniu 5) u osób z intensywnym metabolizmem
  • Oraz 37% (po 24 godzinach) i 60% (w dniu 5) u osób ze średnim metabolizmem
• Przy schemacie 600 mg/150 mg u osób ze słabym metabolizmem:
  • Ekspozycja na czynny metabolit była większa niż przy schemacie 300 mg/75 mg
  • IPA wynosiło 32% (po 24 godzinach) i 61% (w dniu 5), co było wartością wyższą niż u osób ze słabym metabolizmem stosujących schemat 300 mg/75 mg
  • Osiągnięte wartości IPA były zbliżone do wartości obserwowanych w innych grupach metabolizmu stosujących schemat 300 mg/75 mg

Należy zaznaczyć, że w badaniach klinicznych dotyczących skuteczności leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania dla pacjentów ze słabym metabolizmem.⁹

Powyższe wyniki potwierdzono w meta-analizie obejmującej 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi. Analiza wykazała, że:

• Ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.
• Hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynoszącą odpowiednio 5,9% i 21,4% u pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

¹⁰

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie został dotychczas oceniony w prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono natomiast szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, u których były znane wyniki genotypowania. Analizy te obejmowały następujące badania:

• CURE (n=2 721)
• CHARISMA (n=2 428)
• CLARITY-TIMI 28 (n=227)
• TRITON-TIMI 38 (n=1 477)
• ACTIVE-A (n=601)
• Liczne opublikowane badania kohortowe (Collet, Sibbing, Giusti, Simon, Trenk)

Wyniki tych analiz nie były jednoznaczne:

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.
• W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Należy podkreślić, że żadna z przeprowadzonych analiz nie była odpowiednio zaprojektowana, aby jednoznacznie wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie została dokładnie zbadana w szczególnych grupach pacjentów.¹² Dostępne są jednak dane dotyczące działania przeciwpłytkowego i tolerancji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) stosujących wielokrotne dawki 75 mg klopidogrelu na dobę zaobserwowano:

• Zmniejszone hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek (o 25%) w porównaniu do osób zdrowych.
• Przedłużenie czasu krwawienia porównywalne do obserwowanego u zdrowych osób otrzymujących taką samą dawkę klopidogrelu.
• Dobrą tolerancję kliniczną u wszystkich pacjentów.

¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby otrzymujących wielokrotne doustne dawki 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni stwierdzono:

• Zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek porównywalne do reakcji obserwowanej u zdrowych osób.
• Średni czas przedłużenia krwawienia podobny do obserwowanego w grupie kontrolnej.

¹⁴

Wpływ rasy na metabolizm klopidogrelu

W różnych populacjach rasowych/etnicznych występuje zróżnicowane rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na metabolizm klopidogrelu. Ze względu na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie nie jest obecnie możliwe jednoznaczne określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem w populacji azjatyckiej.¹⁵