Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Clopidix (klopidogrel) obejmują charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie, w tym wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację. Dane farmakokinetyczne oparte są na szczegółowych badaniach klinicznych i laboratoryjnych, dostarczając istotnych informacji dla personelu medycznego dotyczących zachowania leku w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Klopidogrel po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie zarówno po pojedynczych, jak i powtarzanych dawkach 75 mg. Średnie szczytowe stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu osiąga wartość około 2,2-2,5 ng/ml i występuje w czasie około 45 minut po przyjęciu dawki. Na podstawie wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem określono, że wchłanianie substancji czynnej wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (nieczynny) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego. Klopidogrel wiąże się w 98%, natomiast jego główny metabolit w 94%. Istotną cechą tego wiązania jest fakt, że nie ulega ono wysyceniu nawet w szerokim zakresie stężeń, co może mieć znaczenie dla utrzymania stabilnego poziomu wolnej frakcji leku w osoczu.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Zarówno badania in vitro, jak i in vivo wskazują na dwa główne szlaki metaboliczne tego leku:⁴

• Szlak estrazy – prowadzi do hydrolizy klopidogrelu do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, stanowiącej 85% metabolitów krążących w osoczu⁵
• Szlak z udziałem cytochromu P450 – w którym pośredniczą liczne izoenzymy. W tym szlaku klopidogrel jest najpierw przekształcany do metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu, a następnie do czynnego metabolitu – pochodnej tiolowej klopidogrelu⁶

Udział izoenzymów CYP

W tworzeniu czynnego metabolitu klopidogrelu główną rolę odgrywa CYP2C19, przy współudziale innych izoenzymów, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, wyizolowany w warunkach in vitro, charakteryzuje się szybkim i nieodwracalnym wiązaniem z receptorami płytek krwi, co skutkuje hamowaniem ich agregacji.⁷

Parametry farmakokinetyczne czynnego metabolitu

Maksymalne stężenie (Cmax) czynnego metabolitu po podaniu dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu jest dwukrotnie wyższe niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje w czasie od 30 do 60 minut po przyjęciu dawki.⁸

Eliminacja

Eliminacja klopidogrelu zachodzi wieloma drogami. W badaniach z użyciem klopidogrelu znakowanego izotopem ¹⁴C wykazano, że w ciągu 120 godzin po podaniu doustnym około 50% dawki jest wydalane z moczem, natomiast około 46% z kałem.⁹

Okres półtrwania (t½) klopidogrelu po podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Dla głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi 8 godzin zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu.¹⁰

Farmakogenetyka

CYP2C19 odgrywa kluczową rolę w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu klopidogrelu, jak i metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolitu, oceniane ex vivo w testach agregacji płytek krwi, wykazują istotne różnice w zależności od genotypu CYP2C19.¹¹

Polimorfizm genetyczny CYP2C19

Zidentyfikowano kilka alleli genu CYP2C19 o różnej aktywności enzymatycznej:

• Allel CYP2C19*1 – odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi¹²
• Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – są nieczynne i odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu (85% u osób rasy białej i 99% u osób rasy żółtej)¹³
• Allele CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8 – występują rzadziej i są związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem¹⁴

Osoby ze słabym metabolizmem posiadają dwa nieczynne allele. Częstość występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wynosi około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19 pacjenta.¹⁵

Wpływ polimorfizmu CYP2C19 na farmakokinetykę klopidogrelu

W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych oceniano wpływ genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu. Badanie obejmowało 40 zdrowych ochotników reprezentujących cztery grupy metabolizmu CYP2C19: bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby. Stosowano dwa schematy dawkowania: 300 mg z następczą dawką 75 mg/dobę oraz 600 mg z następczą dawką 150 mg/dobę, każdy przez 5 dni.¹⁶

Wyniki badania wykazały:

• Brak istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średnim hamowaniu agregacji płytek (IPA, Inhibition Of Platelet Aggregation) między osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem¹⁷
• U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem¹⁸
• Podczas stosowania schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem:
  • Średnia IPA (5 µM ADP) wynosiła 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) u osób ze słabym metabolizmem
  • Dla porównania, IPA wynosiła 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem
  • Oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem¹⁹
• Przy schemacie 600 mg/150 mg u osób ze słabym metabolizmem:
  • Ekspozycja na czynny metabolit była większa niż przy schemacie 300 mg/75 mg
  • IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg
  • Poziom IPA był podobny do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg²⁰

Meta-analiza obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi potwierdziła, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem. Jednocześnie hamowanie agregacji płytek (5 µM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynoszącą odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.²¹

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) oraz ACTIVE-A (n=601), a także liczne opublikowane badania kohortowe.²²

Wyniki tych analiz były zróżnicowane:

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem²³
• W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem²⁴
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu²⁵

Należy podkreślić, że żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.²⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dane dotyczące farmakokinetyki czynnego metabolitu klopidogrelu w szczególnych populacjach pacjentów są ograniczone.²⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min), przyjmujących powtarzalne dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, zaobserwowano:

• Zmniejszone hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek (25% mniej niż u osób zdrowych)²⁸
• Przedłużenie czasu krwawienia podobne do obserwowanego u osób zdrowych otrzymujących tę samą dawkę²⁹
• Dobrą tolerancję kliniczną u wszystkich pacjentów³⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Po wielokrotnych dawkach doustnych klopidogrelu 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano:

• Porównywalne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek do reakcji u zdrowych osób³¹
• Podobny średni czas przedłużenia krwawienia w obu grupach³²

Różnice rasowe

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm różni się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych. Częstość występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wynosi około:

• 2% w rasie białej
• 4% w rasie czarnej
• 14% w rasie żółtej³³

Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie nie jest możliwe precyzyjne określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem w populacji żółtej.³⁴