Właściwości farmakodynamiczne

Klopidogrel, substancja czynna produktu leczniczego Clopidix, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory agregacji płytek z wyjątkiem heparyny (kod ATC: B01AC04). Działanie klopidogrelu opiera się na złożonym mechanizmie, który wpływa na procesy krzepnięcia i aktywność płytek krwi w organizmie pacjenta. Szczegółowe zrozumienie właściwości farmakodynamicznych klopidogrelu jest istotne dla właściwego zastosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, który musi zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450, aby wytworzyć aktywny metabolit o działaniu przeciwpłytkowym. Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, a w konsekwencji blokuje aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP. Proces ten prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi.²

Istotną cechą działania klopidogrelu jest nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego. Dlatego płytki krwi poddane działaniu leku pozostają pod jego wpływem przez cały okres ich życia, czyli około 7-10 dni. Powrót prawidłowej czynności płytek krwi następuje z szybkością zgodną z fizjologicznym obrotem płytek w organizmie.³

Klopidogrel wykazuje także zdolność do hamowania agregacji płytek indukowanej przez inne czynniki niż ADP. Dzieje się to poprzez blokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP.⁴

Warto zauważyć, że ze względu na metabolizm klopidogrelu przez enzymy CYP450, które mogą wykazywać polimorfizm genetyczny lub być hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów osiąga się jednakowy stopień zahamowania agregacji płytek.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę powoduje znaczące zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek już od pierwszego dnia. Efekt ten stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między 3. a 7. dniem leczenia. W stanie równowagi średni poziom hamowania przy dawce 75 mg na dobę wynosi od 40% do 60%.⁶

Po zaprzestaniu leczenia, agregacja płytek oraz czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych. Proces ten trwa zazwyczaj około 5 dni.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo klopidogrelu zostały ocenione w siedmiu dużych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących łącznie ponad 100 000 pacjentów. Badania te obejmowały:

• CAPRIE – porównanie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A – porównanie klopidogrelu z placebo, przy czym oba produkty lecznicze podawane były w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem⁸

Badanie CAPRIE

Badanie CAPRIE objęło 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako:

• świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni)
• świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami)
• rozpoznana choroba tętnic obwodowych (PAD)<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (9

Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę i byli obserwowani przez okres od 1 do 3 lat. W podgrupie pacjentów po zawale mięśnia sercowego większość otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że klopidogrel w porównaniu z ASA znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) zaobserwowano 939 incydentów w grupie klopidogrelu i 1020 incydentów w grupie ASA. Względne zmniejszenie ryzyka (RRR) wyniosło 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4; p=0,045), co oznacza, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, klopidogrel zapobiegał wystąpieniu dodatkowych 10 incydentów niedokrwiennych w porównaniu z ASA (95% CI: 0 do 20).¹¹

Analiza ogólnej umieralności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).¹²

Analiza podgrup według stanów kwalifikujących do włączenia do badania wykazała, że największą korzyść (statystycznie znamienną, p=0,003) odnoszą pacjenci z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych (PAD), zwłaszcza ci, którzy mieli także zawał mięśnia sercowego w wywiadzie (RRR = 23,7%; 95% CI: 8,9 do 36,2). Korzyść była mniejsza (bez różnicy znamiennej w porównaniu z ASA) u pacjentów po udarze (RRR = 7,3%; 95% CI: -5,7 do 18,7; p=0,258). U pacjentów włączonych do badania tylko z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel wykazywał liczbowo gorsze wyniki, ale nie statystycznie różne od ASA (RRR = -4,0%; 95% CI: -22,5 do 11,7; p=0,639).¹³

Dodatkowo analiza podgrup według wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż u pacjentów ≤75 lat. Jednak badanie CAPRIE nie miało mocy statystycznej, aby ocenić skuteczność w poszczególnych podgrupach, dlatego nie jest jasne, czy obserwowane różnice w zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są rzeczywiste, czy wynikają z przypadku.¹⁴

Badanie CURE

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin od początku ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie.¹⁵

Kryteria włączenia wymagały, aby pacjenci mieli zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem lub podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:

• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg/dobę, N=6259)
• Placebo (N=6303)

Oba produkty podawano w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi metodami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku.¹⁶

W badaniu CURE 823 pacjentów (6,6%) otrzymywało jednocześnie leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u ponad 90% pacjentów, a jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia w porównaniu z grupami klopidogrelu i placebo.¹⁷

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka (RRR) dla grupy leczonej klopidogrelem wyniosło 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009).¹⁸

Skuteczność klopidogrelu różniła się w zależności od zastosowanej metody leczenia:

• 17% RRR u pacjentów leczonych zachowawczo
• 29% RRR u pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z lub bez stentu
• 10% RRR u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (CABG)¹⁹

Klopidogrel zapobiegał występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z różną skutecznością w zależności od czasu trwania leczenia:

Powyższe dane wskazują, że po 3 miesiącach leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się.²⁰

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się ze zmniejszonym zapotrzebowaniem na leczenie trombolityczne (RRR = 43,3%; 95% CI: 24,3% – 57,5%) oraz inhibitory GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; 95% CI: 6,5% – 28,3%).²¹

Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wystąpił u 1035 pacjentów (16,5%) w grupie klopidogrelu i 1187 pacjentów (18,8%) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem wyniosło 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Korzyść ta wynikała głównie ze statystycznie znamiennego zmniejszenia częstości występowania zawału mięśnia sercowego – 287 przypadków (4,6%) w grupie klopidogrelu i 363 przypadki (5,8%) w grupie placebo. Nie zaobserwowano wpływu na częstość ponownej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.²²

Wyniki badania były spójne we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów (np. niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć itp.). Szczególnie istotna jest analiza obejmująca 2172 pacjentów (17% uczestników CURE), którym wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE). Dane wykazały znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar) oraz znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% dla drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub niedokrwienie oporne na leczenie). Profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.²³

Korzyści z leczenia klopidogrelem obserwowano niezależnie od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub heparyna drobnocząsteczkowa, antagoniści GPIIb/IIIa, leki obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityki i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu występowała niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).²⁴

Badania CLARITY i COMMIT

Skuteczność i bezpieczeństwo klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo: CLARITY i COMMIT.²⁵

Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i byli oni zakwalifikowani do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739) w skojarzeniu z ASA (150-325 mg jako dawka nasycająca, następnie 75-162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i, gdy było to wskazane, heparyną. Obserwacja pacjentów trwała 30 dni.²⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło łączne wystąpienie jednego z następujących zdarzeń:

• zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala, lub
• zgon, lub
• powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych

U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala.²⁷

Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥65 roku życia. Łącznie 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (68,7% – swoiste dla fibryny, 31,1% – nieswoiste dla fibryny), 89,5% – heparynę, 78,7% – leki beta-adrenolityczne, 54,7% – inhibitory ACE, a 63% – statyny.²⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie klopidogrelu oraz 21,7% w grupie placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24% – 47%; p<0,001). Korzyść ta wynikała głównie ze zmniejszenia częstości występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Efekty te występowały zgodnie we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów, w tym uwzględniających wiek, płeć, lokalizację zawału oraz rodzaj stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15 % pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p29

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego, potwierdzone nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST lub blok lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w skojarzeniu z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala.³⁰

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły:

• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny
• Pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu³¹

Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (w tym 26% ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.³²

Klopidogrel znacząco zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co odpowiada bezwzględnemu zmniejszeniu odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te były niezależne od wieku, płci oraz stosowania lub nie leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu pierwszych 24 godzin.³³

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym

Zmianę leczenia z silniejszego inhibitora receptora P2Y12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ACS) oceniano w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC i TROPICAL-ACS.³⁴

Kliniczne korzyści ze stosowania silniejszych inhibitorów receptora P2Y12, tj. tikagreloru i prasugrelu, w badaniach klinicznych związane są ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji). Chociaż korzyści w zakresie redukcji incydentów niedokrwiennych były stałe przez cały pierwszy rok terapii, większe obniżenie częstości nawrotów incydentów niedokrwiennych po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z silniejszymi inhibitorami receptora P2Y12, występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu stosowania po ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zaprojektowano, aby ocenić, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności terapii.³⁵

Badanie TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) było randomizowanym badaniem otwartym, które objęło pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca, zostali przydzieleni do przejścia na leczenie aspiryną z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego leczenia przeciwpłytkowego – DAPT) lub kontynuacji dotychczasowego schematu leczenia (niezmienione DAPT).³⁶

W analizie uwzględniono 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową (deeskalacja DAPT: n=322; niezmienione DAPT: n=323). Roczna obserwacja była dostępna dla 316 pacjentów (98,1%) w grupie z deeskalacją DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie z niezmienionym DAPT. Mediana okresu obserwacji wynosiła 359 dni dla obu grup. Charakterystyki badanych grup były podobne.³⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy, obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, pilną rewaskularyzację i wystąpienie krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia) w ciągu roku po ACS, wystąpił u 43 pacjentów (13,4%) w grupie z deeskalacją DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie z niezmienionym DAPT (p<0,01). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, bez istotnych różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36). Krwawienia stopnia ≥2 według BARC występowały rzadziej w grupie z deeskalacją DAPT (4,0%) w porównaniu z 14,9% w grupie z niezmienionym DAPT (p<0,01). Krwawienia wszystkich stopni według BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie z deeskalacją DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie z niezmienionym DAPT (p<0,01).<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p38

Badanie TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) było randomizowanym badaniem otwartym obejmującym 2610 pacjentów z biomarkerami dodatnimi w przebiegu ostrych zespołów wieńcowych po skutecznej PCI. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:

• otrzymujących prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 14 dni (n=1306),
• otrzymujących prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 7 dni, a następnie poddanych deeskalacji leczenia na klopidogrel w dawce 75 mg/dobę od 8. do 14. dnia (n=1304)

oba schematy stosowano w skojarzeniu z ASA (<100 mg/dobę). W 14. dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący wyłącznie prasugrel kontynuowali jego stosowanie przez 11,5 miesiąca.<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (39

U pacjentów poddanych deeskalacji przeprowadzono badanie oceniające wysoką reaktywność płytek (HPR). Jeśli HPR ≥46 jednostek, ponownie podawano prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR <46 jednostek, kontynuowano podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W efekcie w grupie z deeskalacją leczenia 40% pacjentów przyjmowało prasugrel, a 60% klopidogrel. Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez rok.<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającemu wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło 40

Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty, potwierdzając równoważność leczenia. Punkt ten wystąpił u 95 pacjentów (7%) w grupie z deeskalacją leczenia i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p=0,0004 dla równoważności). Deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją vs 3,2% w grupie kontrolnej; p=0,0115 dla równoważności), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym – krwawieniem stopnia ≥2 według BARC (5% w grupie z deeskalacją vs 6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość wszystkich przypadków krwawienia (stopnia 1-5 według BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją i 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).⁴¹

Podwójne leczenie przeciwpłytkowe w ostrym, niewielkim IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA

Skuteczność klopidogrelu w skojarzeniu z ASA jako leczenia zapobiegającego udarowi mózgu u pacjentów po ostrym, niewielkim udarze niedokrwiennym (IS) lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) została oceniona w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy: CHANCE i POINT.⁴²

Badanie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) to randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie, które objęło 5170 chińskich pacjentów z ostrym TIA (wynik w skali ABCD2 ≥4) lub ostrym, niewielkim udarem (NIHSS ≤3). Pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w fazie otwartej badania w 1. dniu (w dawce 75-300 mg, według zaleceń lekarza prowadzącego).⁴³

Pacjenci randomizowani do grupy klopidogrel-ASA otrzymali:

• dawkę nasycającą 300 mg klopidogrelu w 1. dniu
• następnie 75 mg klopidogrelu na dobę w dniach 2-90
• ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2-21

Pacjenci w grupie ASA otrzymywali:

• klopidogrel w wersji placebo w dniach 1-90
• ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2-90⁴⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był każdy nowy incydent udaru (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim IS lub TIA wysokiego ryzyka. Wystąpił on u 212 pacjentów (8,2%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik ryzyka HR=0,68; 95% CI: 0,57-0,81; p<0,001).<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był każdy nowy incydent udaru (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim IS lub TIA wysokiego ryzyka. Wystąpiło to u 212 chorych (8,2%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik zagrożenia [ang. HR – hazard ratio], 0,68; 95% przedział ufności [ang. CI – confidence interval], 0,57 do 0,81; P45

Udar niedokrwienny (IS) wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR=0,67; 95% CI: 0,56-0,81; p<0,001). Udar krwotoczny wystąpił u 8 pacjentów w każdej z badanych grup (0,3% w obu grupach).<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="IS wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 do 0,81; P46

Umiarkowany lub silny krwotok wystąpił u 7 pacjentów (0,3%) w grupie klopidogrelu-ASA i u 8 (0,3%) w grupie ASA (p=0,73). Częstość występowania jakiegokolwiek zdarzenia krwawiącego wynosiła 2,3% w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 1,6% w grupie ASA (HR=1,41; 95% CI: 0,95-2,10; p=0,09).⁴⁷

Badanie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) to randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie, które objęło 4881 międzynarodowych pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub z niewielkim udarem (NIHSS ≤3). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w dniach 1-90 (50-325 mg według zaleceń lekarza prowadzącego).⁴⁸

Pacjenci randomizowani do grupy klopidogrelu otrzymali:

• dawkę nasycającą 600 mg klopidogrelu w 1. dniu
• następnie 75 mg klopidogrelu dziennie w dniach 2-90

Pacjenci przypisani do grupy placebo otrzymywali klopidogrel placebo w dniach 1-90.⁴⁹

Pierwszorzędowy wynik skuteczności stanowiło połączenie poważnych incydentów niedokrwiennych (IS, MI lub zgon z powodu niedokrwiennego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu. Wystąpił on u 121 pacjentów (5,0%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 160 pacjentów (6,5%) otrzymujących tylko ASA (HR=0,75; 95% CI: 0,59-0,95; p=0,02). Wtórny punkt końcowy – IS – wystąpił u 112 pacjentów (4,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 155 pacjentów (6,3%) otrzymujących tylko ASA (HR=0,72; 95% CI: 0,56-0,92; p=0,01).⁵⁰

Poważne krwawienie (pierwszorzędowy wynik bezpieczeństwa) wystąpiło u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących tylko ASA (HR=2,32; 95% CI: 1,10-4,87; p=0,02). Niewielkie krwawienie wystąpiło u 40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących tylko ASA (HR=3,12; 95% CI: 1,67-5,83; p<0,001).<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy wynik bezpieczeństwa w przypadku poważnego krwotoku wystąpił u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących tylko ASA (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Niewielki krwotok wystąpił u 40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 do 5,83; P 51

Analiza przebiegu w czasie badań CHANCE i POINT

Nie wykazano korzyści z kontynuowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (DAPT) przez okres dłuższy niż 21 dni. W analizie rozkładu w czasie poważnych incydentów niedokrwiennych i poważnych krwotoków według przydzielonego leczenia, zaobserwowano następujące wyniki:

Powyższe dane wskazują, że główne korzyści z terapii skojarzonej obserwuje się w pierwszym tygodniu leczenia, natomiast ryzyko krwawienia zwiększa się w całym okresie stosowania kombinacji leków.⁵²

Badania ACTIVE-W i ACTIVE-A

Badania ACTIVE-W i ACTIVE-A stanowiły odrębne próby w ramach programu klinicznego ACTIVE i obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków (AF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia, lekarze rekrutowali do badania ACTIVE-W pacjentów kwalifikujących się do leczenia antagonistami witaminy K (np. warfaryną). Badanie ACTIVE-A objęło pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać antagonistów witaminy K lub nie wyrazili zgody na takie leczenie.⁵³

Badanie ACTIVE-W wykazało, że leczenie antagonistami witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym.⁵⁴

Badanie ACTIVE-A było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, które porównywało klopidogrel 75 mg/dobę + ASA (n=3772) z placebo + ASA (n=3782). Zalecana dawka ASA wynosiła 75-100 mg/dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do 5 lat.⁵⁵

Do badania ACTIVE kwalifikowano pacjentów z udokumentowanym migotaniem przedsionków (AF), występującym w formie ciągłej lub jako co najmniej 2 epizody napadowego AF w ciągu ostatnich 6 miesięcy, oraz z co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka:

• Wiek ≥75 lat
• Wiek 55-74 lat i cukrzyca leczona farmakologicznie, udokumentowany przebyty zawał mięśnia sercowego lub choroba wieńcowa
• Leczone farmakologicznie nadciśnienie tętnicze
• Przebyty udar, napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) lub zator naczyń poza ośrodkowym układem nerwowym
• Niewydolność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%
• Udokumentowana miażdżyca naczyń obwodowych<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u których stwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, albo przynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczoną farmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobą wieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego; niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory 56

Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6). Kryteria wykluczenia obejmowały udokumentowaną chorobę wrzodową w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przebyty krwotok wewnątrzmózgowy, znaczącą małopłytkowość (liczba płytek <50×10⁹/l), konieczność stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwzakrzepowych (OAC) oraz nietolerancję którejkolwiek substancji czynnej.<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6). Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znacząca małopłytkowość (liczba płytek krwi 57

Wśród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% nie mogło przyjmować antagonistów witaminy K z powodu oceny lekarskiej, niemożności monitorowania INR, tendencji do upadków lub urazów głowy, lub istotnego ryzyka krwawienia. U 26% pacjentów decyzję o niestosowaniu antagonistów witaminy K podjęto na podstawie braku zgody pacjenta.⁵⁸

Populacja badana obejmowała 41,8% kobiet, średnia wieku wynosiła 71 lat, a 41,6% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN lub zgonu z przyczyn naczyniowych) wystąpił u 832 pacjentów (22,1%) w grupie klopidogrelu z ASA i u 924 pacjentów (24,4%) w grupie placebo z ASA. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 11,1% (95% CI: 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznego zmniejszenia częstości występowania udarów mózgu.⁵⁹

Udar mózgu wystąpił u 296 pacjentów (7,8%) w grupie klopidogrelu z ASA i u 408 pacjentów (10,8%) w grupie placebo z ASA (względne zmniejszenie ryzyka: 28,4%; 95% CI: 16,8% do 38,3%; p=0,00001).⁶⁰

Badania u dzieci i młodzieży

W badaniu ze zwiększaniem dawki, przeprowadzonym u 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO), oceniano klopidogrel w kolejnych dawkach: 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz 0,15 mg/kg mc. wyłącznie u niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie agregacji płytek – na poziomie 49,3% (indukowanej 5 µM ADP), co było porównywalne z efektem uzyskiwanym u dorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.⁶¹

W randomizowanym badaniu CLARINET, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u których w ramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono losowo do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc. (n=467) lub do grupy placebo (n=439). Leczenie prowadzono jednocześnie z podstawową terapią, aż do czasu przeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespolenia do pierwszego podania badanego leku wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywało równocześnie ASA (w dawce od 1 do 23 mg/kg mc./dobę).⁶²

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w odniesieniu do pierwszorzędowego równorzędnego punktu końcowego (zgon, zakrzepica zespolenia lub interwencja kardiologiczna przed ukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy): 89 przypadków (19,1%) w grupie klopidogrelu i 90 przypadków (20,5%) w grupie placebo (patrz punkt 4.2). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym zarówno w grupie klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w częstości krwawień.⁶³

W długoterminowej obserwacji bezpieczeństwa, 26 pacjentów z zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrel przez 18 miesięcy. W trakcie tej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowych zagrożeń bezpieczeństwa.⁶⁴

Badania CLARINET i PICOLO przeprowadzono z użyciem sporządzonego przed podaniem roztworu klopidogrelu. W badaniu względnej biodostępności u dorosłych stwierdzono, że roztwór klopidogrelu charakteryzuje się podobnym stopniem i nieco większą szybkością wchłaniania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.⁶⁵