Właściwości farmakodynamiczne

Cefiksym należy do grupy farmakoterapeutycznej cefalosporyn trzeciej generacji (kod ATC: J01DD08). Jako przedstawiciel tej grupy wykazuje charakterystyczny profil działania przeciwbakteryjnego, który jest istotny z punktu widzenia jego zastosowania klinicznego.¹

Mechanizm działania

Cefiksym, podobnie jak inne cefalosporyny, wywiera działanie przeciwbakteryjne poprzez specyficzny mechanizm polegający na wiązaniu i hamowaniu działania białek wiążących penicylinę (PBP). Białka te odgrywają kluczową rolę w procesie syntezy ściany komórkowej bakterii. Ingerencja cefiksymu w ten proces prowadzi do zaburzenia integralności strukturalnej bakterii, co skutkuje lizą komórki bakteryjnej i w konsekwencji jej śmiercią.²

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na cefiksym może wynikać z różnych mechanizmów molekularnych, wśród których wyróżnia się:

• Hydrolizę enzymatyczną – przeprowadzaną przez beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) i/lub kodowane chromosomalnie enzymy AmpC, które mogą ulegać indukcji lub derepresji w niektórych gatunkach tlenowych bakterii Gram-ujemnych
• Modyfikację miejsca docelowego – polegającą na zmniejszonym powinowactwie białek wiążących penicyliny do cefiksymu
• Redukcję przepuszczalności błony zewnętrznej – obserwowaną u niektórych organizmów Gram-ujemnych, ograniczającą dostęp antybiotyku do białek wiążących penicyliny
• Aktywne usuwanie leku – realizowane przez systemy pomp efflux, które usuwają cząsteczki cefiksymu z komórki bakteryjnej

Warto podkreślić, że w jednej komórce bakteryjnej może jednocześnie występować kilka mechanizmów oporności, co komplikuje obraz kliniczny. W zależności od konkretnych mechanizmów oporności, bakterie mogą wykazywać oporność krzyżową na inne antybiotyki beta-laktamowe oraz środki przeciwbakteryjne z innych grup farmakologicznych.³

Stężenia graniczne

Kliniczne wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla cefiksymu zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) w styczniu 2013 roku. Wartości te stanowią kluczowe kryterium oceny wrażliwości lub oporności drobnoustrojów na cefiksym i przedstawiają się następująco:

W przypadku wykrycia izolatów z wartościami MIC powyżej zakresu wrażliwości (co zdarza się bardzo rzadko lub dotychczas nie zostało opisane), konieczne jest powtórzenie identyfikacji i testów antybiotykowrażliwości. W przypadku potwierdzenia wyników, izolaty należy przekazać do laboratorium referencyjnego. Do czasu udokumentowania skuteczności klinicznej cefiksymu wobec szczepów z wartościami MIC przekraczającymi wartości graniczne, izolaty te należy klasyfikować jako oporne.^{0,12 mg/l; M. catarrhalis: wrażliwe ≤ 0,5 mg/l, oporne > 1,0 mg/l; Neisseria gonorrhoeae: wrażliwe ≤ 0,12 mg/l, oporne > 0,12 mg/l; Enterobacteriaceae: wrażliwe ≤1,0 mg/l, oporne >1,0 mg/l (tylko dla niepowikłanych zakażeń dróg moczowych); Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkami: brak wystarczających danych. […] *Izolaty z wartościami MIC powyżej zakresu wrażliwości występują bardzo rzadko lub dotychczas nie zostały opisane. Identyfikacja i testy antybiotykowrażliwości dla takich izolatów muszą zostać powtórzone i – w przypadku potwierdzenia – izolaty należy wysłać do laboratorium referencyjnego. Do czasu udokumentowania skuteczności produktu leczniczego w postaci odpowiedzi klinicznej wobec określonych drobnoustrojów z wartościami MIC powyżej zakresu granicznego, izolaty te należy uznać za oporne.”>4}

Profil wrażliwości drobnoustrojów

Istotnym aspektem właściwości farmakodynamicznych cefiksymu jest zróżnicowany profil wrażliwości różnych gatunków bakterii na ten antybiotyk. Należy podkreślić, że częstość występowania oporności może znacząco różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i okresu badania. W praktyce klinicznej, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń, zaleca się pozyskanie aktualnych danych dotyczących lokalnych wzorców oporności. W sytuacjach, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest wysoka, należy rozważyć konsultację ze specjalistą z zakresu chorób zakaźnych, gdyż przydatność kliniczna cefiksymu może być ograniczona przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.⁵

Profil wrażliwości drobnoustrojów na cefiksym można sklasyfikować w następujący sposób:

Gatunki powszechnie wrażliwe

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Streptococcus pyogenes – paciorkowiec beta-hemolizujący grupy A, wrażliwy na cefiksym, co ma istotne znaczenie kliniczne w leczeniu zakażeń gardła i migdałków
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna, często wywołująca zakażenia dróg oddechowych
  • Moraxella catarrhalis – dwoinka zapalenia płuc, istotny patogen dróg oddechowych
  • Neisseria gonorrhoeae – dwoinka rzeżączki, odpowiedzialna za zakażenia przenoszone drogą płciową
  • Proteus mirabilis – pałeczka odmieńca, często wywołująca zakażenia układu moczowego

⁶

Szczepy, wśród których może wystąpić problem oporności

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Streptococcus pneumoniae (pneumokok) – oporność może wystąpić u części szczepów, co ma znaczenie przy leczeniu zakażeń dróg oddechowych
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Citrobacter freundii – pałeczka z rodziny Enterobacteriaceae
  • Enterobacter cloacae – bakteria często wywołująca zakażenia szpitalne
  • Escherichia coli – pałeczka okrężnicy, najczęstszy czynnik etiologiczny zakażeń układu moczowego
  • Klebsiella oxytoca – pałeczka należąca do rodziny Enterobacteriaceae
  • Klebsiella pneumoniae – pałeczka zapalenia płuc, patogen zakażeń szpitalnych
  • Morganella morganii – pałeczka występująca w florze jelitowej
  • Serratia marcescens – bakteria często związana z zakażeniami szpitalnymi

⁷

Gatunki oporne

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Enterococci – enterokoki, wykazujące naturalną oporność na cefalosporyny
  • Streptococcus pneumoniae – szczepy średniowrażliwe lub oporne na penicyliny często wykazują oporność krzyżową na cefiksym
  • Staphylococcus spp. – wszystkie gatunki gronkowców, niezależnie od ich wrażliwości na metycylinę
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne:
  • Pseudomonas spp. – pałeczki ropy błękitnej i gatunki pokrewne, naturalnie oporne na cefiksym
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydia spp. i Chlamydophila spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe
  • Clostridium difficile – beztlenowa laseczka, odpowiedzialna za rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego
  • Bacteroides fragilis – beztlenowa pałeczka jelitowa
  • Legionella pneumophila – pałeczka legionelli, czynnik etiologiczny choroby legionistów
  • Mycoplasma spp. – mykoplazmy, bakterie pozbawione ściany komórkowej
  • Staphylococcus aureus – gronkowiec złocisty, wykazujący niską wrażliwość na cefiksym

⁸

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że szczepy bakteryjne wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) są zawsze oporne na cefiksym. W przypadku niepowikłanych zakażeń pęcherza moczowego częstość występowania oporności wynosi poniżej 10% szczepów, natomiast w przypadku innych zakażeń odsetek ten jest wyższy i przekracza 10%.<sup data-drug="Cetix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="$ Naturalnie średniowrażliwe. % Szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (extended spectrum beta-lactamase – ESBL) są zawsze oporne. & Częstość występowania oporności: 10%.”>9