Właściwości farmakodynamiczne leku Caspofungin Adamed

Caspofungin Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, oznaczonej kodem ATC: J02AX04. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakodynamiczne tego produktu leczniczego z uwzględnieniem mechanizmu działania, aktywności przeciwgrzybiczej oraz skuteczności klinicznej potwierdzonej w badaniach.¹

Mechanizm działania

Octan kaspofunginy stanowi półsyntetyczny lipopeptyd z grupy echinokandyn, który jest syntetyzowany z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Główny mechanizm działania leku polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, który jest istotnym składnikiem ściany komórkowej wielu grzybów zarówno strzępkowych, jak i drożdżaków. Warto podkreślić, że beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co stanowi o selektywności działania leku.²

Kaspofungina wykazuje działanie grzybobójcze w stosunku do drożdżaków z rodzaju Candida. Badania przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie zachodzi wzrost komórek i ich podział.³

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Kaspofungina wykazuje in vitro aktywność przeciwgrzybiczą wobec szerokiego spektrum patogenów, w tym:

• Gatunki z rodzaju Aspergillus: Aspergillus fumigatus (N = 75), Aspergillus flavus (N = 111), Aspergillus niger (N = 31), Aspergillus nidulans (N = 8), Aspergillus terreus (N = 52) oraz Aspergillus candidus (N = 3)⁴
• Gatunki z rodzaju Candida: Candida albicans (N = 1032), Candida dubliniensis (N = 100), Candida glabrata (N = 151), Candida guilliermondii (N = 67), Candida kefyr (N = 62), Candida krusei (N = 147), Candida lipolytica (N = 20), Candida lusitaniae (N = 80), Candida parapsilosis (N = 215), Candida rugosa (N = 1) oraz Candida tropicalis (N = 258)⁵

Należy podkreślić, że kaspofungina wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą również wobec izolatów grzybów z wieloma mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków) oraz izolatów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.⁶

Badania wrażliwości i wartości graniczne

Badania wrażliwości mikroorganizmów na kaspofunginę przeprowadzano zgodnie ze zmodyfikowanymi metodami opracowanymi przez Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znane wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]): M38-A2 dla gatunków z rodzaju Aspergillus oraz M27-A3 dla gatunków z rodzaju Candida.⁷

Standaryzowane techniki badania wrażliwości drożdżaków zostały ustalone przez EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Wartości graniczne EUCAST dla kaspofunginy nie zostały jeszcze określone ze względu na znaczące różnice międzylaboratoryjne w zakresach MIC (minimalnego stężenia hamującego wzrost). W praktyce zaleca się przyjęcie zasady, że izolaty Candida wrażliwe zarówno na anidulafunginę, jak i na mykafunginę, będą również wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie, izolaty C. parapsilosis wykazujące pośrednią wrażliwość na anidulafunginę i mykafunginę można uznać za pośrednio wrażliwe na kaspofunginę.⁸

Mechanizm powstawania oporności

W trakcie leczenia kaspofunginą zidentyfikowano u niewielkiej liczby pacjentów izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na lek. W tych przypadkach raportowano wartości MIC dla kaspofunginy powyżej 2 mg/l (wzrost wartości MIC od czterokrotnego do trzydziestokrotnego), co stwierdzono przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC zatwierdzonej przez CLSI. Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności polega na mutacjach w genach FKS1 i/lub FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się z niekorzystnymi wynikami klinicznymi. ^{2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i (lub) FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.”>9}

W warunkach in vitro zaobserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus. Podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano rozwój oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą, jednak mechanizm powstawania tej oporności nie został ostatecznie ustalony. Oporność klinicznych izolatów Aspergillus na kaspofunginę występuje rzadko. W przypadku Candida oporność na kaspofunginę również zaobserwowano, jednak częstość jej występowania może różnić się w zależności od gatunku lub obszaru geograficznego.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Inwazyjna kandydoza u dorosłych pacjentów

Skuteczność kliniczna kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

Pierwsze badanie porównawcze z amfoterycyną B: Do tego badania włączono 239 pacjentów, u których porównywano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Wśród badanej populacji 24 pacjentów miało neutropenię. Najczęściej zdiagnozowanymi postaciami zakażenia były: kandydemia (77%, N = 186) oraz Candida peritonitis (8%, N = 19). Z badania wykluczono pacjentów z zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wywołanymi przez Candida.¹¹

Schemat dawkowania w badaniu był następujący:

• Kaspofungina: dawka nasycająca 70 mg, następnie 50 mg raz na dobę
• Amfoterycyna B: dawka 0,6-0,7 mg/kg mc./dobę u pacjentów bez neutropenii lub 0,7-1,0 mg/kg mc./dobę u pacjentów z neutropenią

¹²

Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni (zakres od 1 do 28 dni). W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy wynosiły 73% (80/109) dla kaspofunginy i 62% (71/115) dla amfoterycyny B, z różnicą procentową 12,7 (95,6% CI: od -0,7 do 26,0).¹³

Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego wynosiły 72% (66/92) dla kaspofunginy i 63% (59/94) dla amfoterycyny B w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT), z różnicą procentową 10,0 (95% CI: od -4,5 do 24,5).¹⁴

Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż kandydemia były bardziej ograniczone. U pacjentów z neutropenią wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie wynosiły 50% (7/14) w grupie otrzymującej kaspofunginę oraz 40% (4/10) w grupie otrzymującej amfoterycynę B.¹⁵

Drugie badanie porównujące różne dawki kaspofunginy: W tym badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu dawki nasycającej 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę. Lek podawano w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanego wlewu 1-godzinnego). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego wywołanego przez Candida, a także pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie przeciwgrzybicze.¹⁶

Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była ograniczona (8%). Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w obu grupach leczenia: 72% (73/102) w grupie leczonej dawką 50 mg i 78% (74/95) w grupie leczonej dawką 150 mg (różnica 6,3% [95% CI: -5,9, 18,4]).¹⁷

Inwazyjna aspergiloza u dorosłych pacjentów

Do otwartego nieporównawczego badania oceniającego bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej aspergilozy włączono 69 dorosłych pacjentów (w wieku 18-80 lat). Pacjenci kwalifikowani do badania wykazywali oporność na inne terapie przeciwgrzybicze stosowane przez co najmniej 7 dni (84% zakwalifikowanych) lub nie tolerowali innych standardowych terapii przeciwgrzybiczych (16%).¹⁸

Większość pacjentów miała choroby podstawowe, w tym:

• Nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (N = 24)
• Stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub komórek macierzystych (N = 18)
• Stan po przeszczepie narządu (N = 8)
• Guzy lite (N = 3)
• Inne stany (N = 10)

¹⁹

W badaniu zastosowano ścisłe kryteria diagnostyczne opracowane na podstawie Mycoses Study Group Criteria dla rozpoznania inwazyjnej aspergilozy i określenia odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych. Średni czas trwania terapii wyniósł 33,7 dnia (zakres od 1 do 162 dni).²⁰

Wyniki leczenia wykazały, że u 41% (26/63) pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę kaspofunginy, wystąpiła odpowiedź pozytywna na leczenie według oceny niezależnego zespołu ekspertów. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni, korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 50% przypadków (26/52).²¹

Wskaźnik pozytywnych odpowiedzi u pacjentów wykazujących oporność na wcześniejsze terapie wyniósł 36% (19/53), natomiast u pacjentów z nietolerancją wcześniejszych terapii – 70% (7/10). Wśród 5 pacjentów włączonych do badania z powodu oporności na dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik odpowiedzi na leczenie kaspofunginą był podobny jak u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48).²²

Analizując skuteczność leczenia w zależności od lokalizacji zakażenia stwierdzono, że wskaźniki odpowiedzi u pacjentów z chorobą płucną wyniosły 47% (21/45), a u pacjentów z infekcją pozapłucną – 28% (5/18). Wśród pacjentów z infekcją pozapłucną, u 2 z 8 osób z potwierdzoną, prawdopodobną lub przypuszczalną infekcją ośrodkowego układu nerwowego uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.²³

Leczenie empiryczne u dorosłych pacjentów z gorączką i neutropenią

Do badania porównującego skuteczność kaspofunginy i liposomalnej amfoterycyny B w leczeniu empirycznym pacjentów z gorączką i neutropenią włączono łącznie 1111 pacjentów. Kryteria kwalifikacji do badania obejmowały:

• Przebyta chemioterapia z powodu nowotworu lub przeszczep komórek macierzystych hematopoezy
• Neutropenia (<500 komórek/mm³ przez 96 godzin)
• Gorączka (>38,0°C)
• Brak odpowiedzi na pozajelitową terapię przeciwbakteryjną trwającą ≥96 godzin

<sup data-drug="Caspofungin Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania klinicznego zakwalifikowano łącznie 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią, którym raz na dobę podawano albo 50 mg kaspofunginy, poprzedzone dawką nasycającą 70 mg, albo liposomalną amfoterycynę B w dawce 3,0 mg/kg/dzień. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne zostali poddani chemioterapii w celu leczenia nowotworu lub przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy oraz zgłosili się z neutropenią (38,0°C) bez odpowiedzi na pozajelitową terapię przeciwbakteryjną trwającą ≥96 godzin.”>24

Pacjenci otrzymywali:

• Kaspofunginę: dawka nasycająca 70 mg, następnie 50 mg/dobę (z możliwością zwiększenia do 70 mg/dobę w razie braku odpowiedzi)
• Liposomalną amfoterycynę B: 3,0 mg/kg/dzień (z możliwością zwiększenia do 5,0 mg/kg/dobę w razie braku odpowiedzi)

²⁵

Czas leczenia zaplanowano maksymalnie do 72 godzin od ustąpienia neutropenii, nie dłużej jednak niż 28 dni. Pacjenci z udokumentowanym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej. W zmodyfikowanej analizie skuteczności zgodnej z intencją leczenia (MITT) wykazano, że ogólna pozytywna odpowiedź na leczenie wynosiła 33,9% dla kaspofunginy i 33,7% dla liposomalnej amfoterycyny B [różnica 0,2% (95,2% CI: od -5,6 do 6,0)].²⁶

Za ogólnie pozytywną odpowiedź uznawano spełnienie wszystkich 5 następujących kryteriów:

1. Zakończone powodzeniem leczenie zakażenia grzybiczego stwierdzonego podczas wizyty wyjściowej (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalna amfoterycyna B 25,9% [7/27])
2. Brak przełomowych zakażeń grzybiczych w czasie podawania badanego produktu leczniczego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalna amfoterycyna B 95,5% [515/539])
3. Przeżycie przez 7 dni po zakończeniu leczenia objętego badaniem (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalna amfoterycyna B 89,2% [481/539])
4. Brak przerwania leczenia z powodu toksyczności lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalna amfoterycyna B 85,5% [461/539])
5. Ustąpienie gorączki w czasie trwania neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalna amfoterycyna B 41,4% [223/539])

²⁷

Analizując skuteczność leczenia w odniesieniu do zakażeń występujących w momencie włączania do badania, wskaźniki odpowiedzi na kaspofunginę i liposomalną amfoterycynę B wyniosły odpowiednio:

• Dla zakażeń wywołanych przez Aspergillus: 41,7% (5/12) i 8,3% (1/12)
• Dla zakażeń wywołanych przez Candida: 66,7% (8/12) i 41,7% (5/12)

²⁸

U pacjentów leczonych kaspofunginą odnotowano również zakażenia przełomowe wywołane przez rzadkie gatunki drożdżaków i pleśni: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1) i Rhizopus species (1).²⁹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność kaspofunginy u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badań, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne do badań prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów.³⁰

Badanie w leczeniu empirycznym u dzieci z gorączką i neutropenią

Pierwsze badanie przeprowadzono z udziałem 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Było to randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, porównujące kaspofunginę (50 mg/m² podawane dożylnie raz na dobę po podaniu w 1. dniu dawki nasycającej 70 mg/m², nie przekraczając 70 mg na dobę) z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg podawane dożylnie raz na dobę). Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 (56 pacjentów otrzymywało kaspofunginę, a 26 liposomalną amfoterycynę B).³¹

Ogólne wskaźniki powodzenia określone na podstawie analizy MITT, z uwzględnieniem warstw ryzyka, wyniosły 46,6% (26/56) dla kaspofunginy i 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.³²

Badanie w terapii ratunkowej u dzieci z zakażeniami grzybiczymi

Drugie badanie miało charakter prospektywny, otwarty i nieporównawczy. Jego celem była ocena bezpieczeństwa i skuteczności kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku i inwazyjną aspergilozą (jako terapia ratunkowa). Do badania włączono 49 pacjentów, którzy otrzymywali kaspofunginę w dawce 50 mg/m² w infuzji dożylnej raz na dobę po podaniu 1. dnia dawki nasycającej 70 mg/m² (nie przekraczając 70 mg na dobę). Z tej grupy 48 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie MITT.³³

W badanej grupie u 37 pacjentów rozpoznano inwazyjną kandydozę, u 10 inwazyjną aspergilozę, a u 1 osoby kandydozę przełyku. Wskaźnik korzystnych odpowiedzi (według objawów) na koniec okresu leczenia kaspofunginą, na podstawie analizy MITT, wyniósł:

• Inwazyjna kandydoza: 81% (30/37)
• Inwazyjna aspergiloza: 50% (5/10)
• Kandydoza przełyku: 100% (1/1)

³⁴

Badanie u noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym (2:1), kontrolowanym badaniu porównawczym oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (2 mg/kg mc. na dobę w 2-godzinnym wlewie dożylnym) z deoksycholanem amfoterycyny B (1 mg/kg mc. na dobę) u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą potwierdzoną posiewem.³⁵

Ze względu na niedostateczny nabór pacjentów, badanie zakończono przedterminowo po randomizacji zaledwie 51 uczestników. Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od grzybicy (ang. fungal-free survival, FFS) po upływie 2 tygodni od leczenia wyniósł 71,0% w grupie przyjmującej kaspofunginę i 68,8% w grupie otrzymującej deoksycholan amfoterycyny B. Na podstawie tego badania nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania kaspofunginy u noworodków i niemowląt.³⁶