Działania niepożądane karmustyny – charakterystyka kliniczna

Karmustyna (produkt leczniczy Carmustine Accord, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) wykazuje szereg działań niepożądanych, które mogą mieć istotny wpływ na bezpieczeństwo pacjenta. Profil bezpieczeństwa karmustyny obejmuje działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia tym produktem, przy czym nie wszystkie muszą mieć bezpośredni związek przyczynowy z lekiem. Należy pamiętać, że częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych może różnić się od częstości obserwowanej w praktyce klinicznej ze względu na różnorodne warunki prowadzenia badań.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych karmustyny należą przede wszystkim supresja szpiku kostnego, która rozpoczyna się 7-14 dni po podaniu leku i ustępuje po 42-56 dniach. Supresja szpiku jest zależna od dawki i dawki skumulowanej, często ma przebieg dwufazowy.²

Bardzo często obserwuje się również toksyczność płucną, która może manifestować się jako włóknienie śródmiąższowe, szczególnie podczas przedłużonego leczenia i po osiągnięciu skumulowanej dawki. Toksyczność płucną zaobserwowano u około 30% pacjentów. W przypadkach, gdy pojawia się ona wcześnie (do 3 lat od leczenia), mogą wystąpić nacieki płucne i/lub włóknienie płuc, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym.³

Leczenie karmustyną bardzo często wiąże się z nudnościami i wymiotami, które są szczególnie nasilone po podaniu dawek większych niż 250 mg/m². Objawy te pojawiają się zwykle w ciągu 2-4 godzin od podania leku i utrzymują się przez 4-6 godzin.^{250 mg/m2 oraz wysokie do umiarkowanego po podaniu dawek ≤250 mg/m2. Nudności i wymioty są nasilone i pojawiają się w ciągu 2-4 godzin od podania produktu leczniczego oraz utrzymują się przez 4-6 godzin.”>4}

Z zaburzeń neurologicznych bardzo często występują ataksja, zawroty głowy i bóle głowy. Podczas stosowania wysokich dawek może dojść do encefalopatii, która stanowi czynnik ograniczający dawkę.⁵

Toksyczność płucna – szczegółowa charakterystyka

Szczególną uwagę należy zwrócić na toksyczność płucną, która może mieć bardzo poważne konsekwencje. Czynnikami ryzyka jej wystąpienia są: palenie tytoniu, choroby układu oddechowego, wcześniejsze nieprawidłowości w badaniach radiologicznych, sekwencyjne lub jednoczasowe napromienianie klatki piersiowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków uszkadzających płuca.⁶

Częstość toksyczności płucnej koreluje z dawką; dawki skumulowane 1200-1500 mg/m² wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zwłóknienia płuc. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność płuc, wykonując badania FVC (natężonej pojemności życiowej) oraz DLCO (pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla). Szczególnie narażeni są pacjenci z wyjściowymi wartościami FVC lub DLCO poniżej 70% wartości należnej.<sup data-drug="Carmustine Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania działań niepożądanych jest prawdopodobnie związana z dawką; skumulowane dawki 1200–1500 mg/m2 były związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem zwłóknienia płuc. Podczas leczenia należy regularnie wykonywać badania czynnościowe płuc (FVC, DLCO). Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci z wyjściową wartością natężonej pojemności życiowej lub pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla wynoszącą 7

Opisano przypadki bardzo opóźnionego zwłóknienia płuc, nawet do 17 lat po leczeniu, u pacjentów, którzy otrzymywali karmustynę w dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Długoterminowa obserwacja 17 pacjentów, którzy przeżyli guzy mózgu w dzieciństwie, wykazała rozwój zwłóknienia płuc u 8 z nich, w tym 2 przypadki śmiertelne w pierwszych 3 latach leczenia oraz 6 przypadków po 8-13 latach od leczenia.⁸

Istotne jest, że wszyscy pacjenci poniżej 5 roku życia w momencie leczenia zmarli z powodu zwłóknienia płuc, a ani dawka karmustyny, ani dodatkowa dawka winkrystyny czy napromienianie kręgosłupa nie miały wpływu na ryzyko zgonu. Z tego powodu karmustyny nie należy podawać dzieciom i młodzieży poniżej 18 roku życia.⁹

W okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu zaobserwowano przypadki zapalenia płuc po zastosowaniu dawek >450 mg/m² oraz choroby śródmiąższowej płuc po długotrwałym leczeniu i po podaniu dawki skumulowanej >1400 mg/m².^{450 mg/m2, a chorobę śródmiąższową płuc – po długotrwałym leczeniu i po podaniu dawki skumulowanej >1400 mg/m2.”>10}

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność występuje często, zwłaszcza podczas leczenia dużymi dawkami, i może być czynnikiem ograniczającym dawkę. Może ona wystąpić z opóźnieniem do 60 dni po podaniu leku i przejawia się odwracalnym podwyższeniem stężenia bilirubiny, aktywności fosfatazy alkalicznej oraz aktywności AspAT.¹¹

Toksyczność nerkowa

Toksyczność nerkowa występuje rzadko, ale może pojawić się przy dawkach skumulowanych poniżej 1000 mg/m².<sup data-drug="Carmustine Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Toksyczność nerkowa występuje rzadko, ale może występować w przypadku dawek skumulowanych 12

Inne istotne działania niepożądane

W trakcie leczenia karmustyną mogą wystąpić również następujące działania niepożądane:

• Zaburzenia hematologiczne – oprócz supresji szpiku kostnego, często występuje niedokrwistość¹³
• Nowotwory wtórne – po długotrwałym stosowaniu często obserwuje się ostrą białaczkę i dysplazję szpiku kostnego¹⁴
• Zaburzenia oka – bardzo często występuje toksyczne działanie na oczy, przemijające zaczerwienienie spojówek i niewyraźne widzenie spowodowane krwotokami siatkówkowymi¹⁵
• Zaburzenia naczyniowe – bardzo często obserwuje się zapalenie żył, a rzadko chorobę zarostową żył, szczególnie podczas leczenia dużymi dawkami¹⁶
• Zaburzenia żołądka i jelit – poza wymiotami i nudnościami, często występuje jadłowstręt, zaparcia, biegunka i zapalenie jamy ustnej¹⁷
• Zaburzenia skóry – bardzo często występuje zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym (zmniejszające się przy niższych stężeniach produktu) oraz przebarwienia w przypadku przypadkowego kontaktu ze skórą. Często obserwuje się łysienie, uderzenia gorąca (związane z zawartością alkoholu w rozpuszczalniku) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia<sup data-drug="Carmustine Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Bardzo często Zapalenie skóry przy stosowaniu miejscowym, zmniejszające się w przypadku mniejszego stężenia produktu, przebarwienia, przemijające, w razie przypadkowego kontaktu ze skórą. Często Łysienie, uderzenia gorąca (ze względu na zawartość alkoholu w rozpuszczalniku; bardziej nasilone w przypadku podania w czasie 18

Tabela działań niepożądanych karmustyny według klasyfikacji układów i narządów

Szczególne grupy ryzyka

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności płucnych po zastosowaniu leczenia schematami kondycjonującymi i po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u kobiet. Dotyczy to zarówno schematów bez karmustyny (np. naświetlanie całego ciała [TBI] lub busulfan-cyklofosfamid), jak i z karmustyną (chemioterapia BEAM: karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan lub CBV: cyklofosfamid, karmustyna i etopozyd).¹⁹

Działania niepożądane o nieznanej częstości

Wśród działań niepożądanych o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) wymienia się:

• Zaburzenia układu nerwowego: bóle mięśni, stan padaczkowy, napady drgawkowe, napady typu „grand mal”²⁰
• Zaburzenia serca: tachykardia²¹
• Zaburzenia skóry: ryzyko wynaczynienia – substancja może powodować powstawanie pęcherzy²²
• Zaburzenia układu rozrodczego: niepłodność, teratogeneza²³
• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipofosfatemia)²⁴

Monitorowanie bezpieczeństwa i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych karmustyny, niezbędne jest regularne monitorowanie pacjentów, szczególnie w zakresie czynności szpiku kostnego, płuc, wątroby i nerek. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku.²⁵

Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.²⁶