Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Candezek Combi 16 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Candezek Combi opierają się na badaniach przeprowadzonych oddzielnie dla każdego z jego składników aktywnych – kandesartanu cyleksetylu oraz amlodypiny. Badania te dostarczają szczegółowych informacji na temat potencjalnego wpływu tych substancji na różne układy i funkcje organizmu w warunkach przedklinicznych.¹

Dane przedkliniczne dotyczące kandesartanu cyleksetylu

W badaniach przedklinicznych kandesartanu nie wykazano dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe ani toksyczność wobec narządów docelowych po zastosowaniu dawek mających znaczenie kliniczne. Jednakże przy wysokich dawkach obserwowano określone efekty, które należy wziąć pod uwagę w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.²

Wpływ kandesartanu na parametry hematologiczne

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy) zaobserwowano, że kandesartan w dużych dawkach powodował obniżenie parametrów krwinek czerwonych, w tym zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Efekty te wystąpiły przy dawkach znacznie przekraczających zakres dawek stosowanych klinicznie.³

Wpływ kandesartanu na nerki

W badaniach przedklinicznych wykazano, że kandesartan może wpływać na funkcję nerek, powodując różnorodne zmiany, takie jak:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – zmiany zapalne w tkance śródmiąższowej nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych – zwiększenie średnicy światła kanalików nerkowych
• Nacieki bazofilów do kanalików nerkowych – obecność komórek bazofilnych w świetle kanalików
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu – wskaźniki pogorszenia funkcji nerek

Istotne jest jednak, że obserwowane zmiany mogą być wtórne do podstawowego działania farmakologicznego kandesartanu, czyli obniżania ciśnienia tętniczego krwi, co prowadzi do zmian w przepływie nerkowym. Nie należy więc ich interpretować jako bezpośredniego toksycznego działania leku na nerki.⁴

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

Jednym z istotnych obserwacji w badaniach przedklinicznych było wywołanie przez kandesartan rozrostu i/lub przerostu komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiany te również uznano za wynik działania farmakologicznego kandesartanu. Co ważne, w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć znaczenia klinicznego.⁵

Wpływ kandesartanu na rozrodczość

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że w zaawansowanej ciąży kandesartan może wykazywać szkodliwe działanie na płód. Szczegółowe informacje na ten temat znajdują się w punkcie 4.6 charakterystyki produktu leczniczego, dotyczącym wpływu na płodność, ciążę i laktację.⁶

Genotoksyczność i kancerogenność kandesartanu

Przeprowadzone badania dotyczące potencjalnego działania mutagennego kandesartanu, zarówno in vitro jak i in vivo, nie wykazały aktywności mutagennej ani klastogennej w warunkach odpowiadających stosowaniu klinicznemu. Ponadto, nie uzyskano dowodów na działanie rakotwórcze kandesartanu.⁷

Wpływ amlodypiny na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały szereg niepożądanych efektów przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi (około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Zaobserwowano następujące efekty:

• Opóźnienie daty porodu – wydłużenie czasu trwania ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – przedłużony czas akcji porodowej
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – zwiększona śmiertelność nowo narodzonych zwierząt

Należy podkreślić, że efekty te wystąpiły przy dawkach wielokrotnie wyższych niż stosowane terapeutycznie u ludzi.⁸

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, którym podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie wykazano negatywnego wpływu na płodność. Badania te obejmowały podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed kojarzeniem.⁹

W innym badaniu przeprowadzonym na szczurach, którym podawano bezylan amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Te zmiany wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na męskie parametry płodności przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych.¹⁰

Karcynogeneza i mutageneza amlodypiny

Badania potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano lek w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹¹

Również przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały zmian związanych z podawaniem amlodypiny, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co świadczy o braku potencjału genotoksycznego tej substancji.¹²

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące kandesartanu cyleksetylu i amlodypiny wskazują na dobry profil bezpieczeństwa obu substancji w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Obserwowane efekty niepożądane występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne lub były związane z podstawowym działaniem farmakologicznym substancji, zwłaszcza w przypadku kandesartanu.¹³