Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Candezek Combi

Produkt leczniczy Candezek Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, w połączeniu antagonistów receptora angiotensyny II z antagonistami kanału wapniowego (kod ATC: C09DB07). Preparat zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym z uzupełniającymi się mechanizmami kontroli ciśnienia tętniczego: kandesartanu cyleksetyl (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypinę (antagonista kanału wapniowego z grupy dihydropirydyn). Połączenie tych substancji wykazuje kumulatywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany oddzielnie.¹

Kandesartanu cyleksetyl – mechanizm działania

Kandesartanu cyleksetyl jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego jest szybko przekształcany na drodze hydrolizy estru do postaci czynnej – kandesartanu. Jego działanie opiera się na blokowaniu receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Angiotensyna II, będąca podstawowym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywa znaczącą rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ma również istotne znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych.²

Kandesartan jest lekiem z grupy AIIRA (antagonistów receptora angiotensyny II), działającym wybiórczo na receptory AT1, silnie wiążącym się z receptorem i powolnie dysocjującym z tego połączenia. Nie wykazuje aktywności agonistycznej. Istotną cechą kandesartanu jest brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I do angiotensyny II oraz powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu kandesartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny, nie nasila działania bradykininy ani substancji P.³

W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE, częstość występowania kaszlu była mniejsza u pacjentów otrzymujących kandesartanu cyleksetyl. Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych pełniących istotną rolę w regulacji czynności serca oraz krążenia.⁴

Działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Kandesartanu cyleksetyl – działanie w nadciśnieniu tętniczym

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długo utrzymujące się obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszonego obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowej tachykardii. Nie obserwuje się ciężkiego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po przyjęciu pierwszej dawki ani efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia.⁶

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Kontynuacja leczenia prowadzi do osiągnięcia pełnego działania obniżającego ciśnienie tętnicze w ciągu czterech tygodni, niezależnie od dawki, i efekt ten utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Wyniki metaanalizy wskazują, że średnie dodatkowe działanie hipotensyjne po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest niewielkie, jednakże biorąc pod uwagę zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można spodziewać się ponadprzeciętnego efektu.⁷

Kandesartanu cyleksetyl stosowany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy efektem maksymalnym i minimalnym w danym przedziale dawkowania.⁸

Kandesartanu cyleksetyl – wyniki badań klinicznych

Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę. Różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001), co wskazuje na większą skuteczność kandesartanu.<sup data-drug="Candezek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p9

Podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu z hydrochlorotiazydem występuje addytywny efekt hipotensyjny. Podobnie, silniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się również wtedy, gdy kandesartanu cyleksetyl stosowany jest w skojarzeniu z amlodypiną lub felodypiną.¹⁰

Warto zaznaczyć, że działanie hipotensyjne produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu, co potwierdzono w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym. Obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg w porównaniu do 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Candezek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie hipotensyjne produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg w porównaniu do 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p11

Kandesartan zwiększa nerkowy przepływ krwi i albo pozostaje bez wpływu na współczynnik filtracji kłębuszkowej, albo, gdy nerkowy opór naczyniowy i frakcja filtracji zmniejszają się, zwiększa go. W trwającym 3 miesiące badaniu klinicznym, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, wykazano, że w trakcie leczenia nadciśnienia tętniczego kandesartanem zmniejszyło się wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina, średnio 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Obecnie brak jest danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹²

Kandesartanu cyleksetyl – badania u pacjentów w podeszłym wieku

Wpływ kandesartanu cyleksetylu, stosowanego raz na dobę w dawkach 8-16 mg (średnia dawka 12 mg), na zachorowalność i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych, oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (w wieku od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat i starszych), z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, poddanych obserwacji średnio przez 3,7 roku (ang: Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacjenci otrzymywali kandesartanu cyleksetyl lub placebo oraz dodatkowo, jeżeli było to konieczne, inny lek przeciwnadciśnieniowy.¹³

W grupie pacjentów otrzymujących kandesartan ciśnienie tętnicze zostało obniżone ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca, które nie prowadziły do zgonu), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentów otrzymujących kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06; p=0,19).¹⁴

Kandesartanu cyleksetyl – badania skojarzonego leczenia

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącym, potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁶

Badania te wykazały brak istotnego, korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub zachorowalność oraz śmiertelność w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁷

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), w porównaniu do grupy placebo.¹⁸

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejsza objawy dławicowe, nie został w pełni ustalony.¹⁹

Niemniej, amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia w dwóch mechanizmach:

1. Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i w ten sposób zmniejsza całkowite opory obwodowe (afterload), które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia redukuje zużycie energii przez mięsień serca i zmniejsza zapotrzebowanie na tlen.
2. Prawdopodobnie mechanizm działania amlodypiny obejmuje również rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze zdrowym jak i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).

²⁰

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez okres 24 godzin. Z powodu opóźnionego początku działania, amlodypina nie nadaje się do leczenia ostrego nadciśnienia.²¹

U pacjentów z dusznicą, podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia bólu wieńcowego i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość występowania bólów dławicowych, a także konieczność zastosowania tabletek triazotanu nitrogliceryny.²²

Podawanie amlodypiny nie wiązało się z żadnymi metabolicznymi działaniami niepożądanymi lub zmianami w stężeniu lipidów w osoczu, jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²³

Amlodypina – stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego chorych, określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.²⁴

W badaniu z placebo w grupie kontrolnej (PRAISE), zaprojektowanym do oceny zastosowania u chorych z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA digoksyny, leków moczopędnych i inhibitorów konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększało śmiertelności ani łącznie śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca.²⁵

W długookresowym badaniu kontynuacyjnym, z placebo w grupie kontrolnej (PRAISE-2), stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych objawów lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną ilością zgłoszeń dotyczących wystąpienia obrzęku płuc.²⁶

Amlodypina – leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Randomizowane badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby (badanie morbidity-mortality), w celu porównania nowych terapii: amlodypina 2,5-10 mg/dobę (bloker kanału wapniowego) lub lizynopryl 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE), jako leczenie pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidon w dawce 12,5-25 mg/dobę, u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych obserwacji trwającej średnio 4,9 lat.²⁷

U pacjentów występował przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym:

• zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• HDL-C<35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory mięśnia serca potwierdzony w badaniu EKG lub ECHO (20,9%)
• palenie tytoniu (21,9%)

<sup data-drug="Candezek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów występował przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), HDL-C28

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby wieńcowej lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlortalidon: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,70) p=0,65).²⁹

Dla drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Niemniej jednak, nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności, biorąc pod uwagę wszystkie przyczyny zgonu, u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlortalidon. RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).<sup data-drug="Candezek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p30