Właściwości farmakokinetyczne leku Candezek Combi

Candezek Combi to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu i amlodypinę. Lek dostępny jest w postaci kapsułek twardych w różnych dawkach. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja kandesartanu

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu ulega przekształceniu do aktywnej substancji – kandesartanu. Proces ten charakteryzuje się następującymi parametrami:²

• Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym w postaci roztworu wynosi około 40%³
• Względna biodostępność kandesartanu w kapsułkach w porównaniu do roztworu doustnego wynosi około 34% i cechuje się bardzo małą zmiennością⁴
• Całkowita biodostępność z kapsułki szacowana jest na 14%⁵

Średnie maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia kapsułki. W przedziale dawek terapeutycznych stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem dawki. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią pacjenta.⁶

Istotnym aspektem farmakokinetyki kandesartanu jest jego silne wiązanie z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,1 l/kg masy ciała. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa istotnie na biodostępność kandesartanu, co potwierdzają niezmienione wartości pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu względem czasu (AUC).⁷

Metabolizm i eliminacja kandesartanu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Metabolizm wątrobowy (przy udziale enzymu CYP2C9) odgrywa stosunkowo niewielką rolę w jego eliminacji. Badania interakcji wykazały brak wpływu kandesartanu na enzymy CYP2C9 i CYP3A4.⁸

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się interakcji z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁹

Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Wielokrotne podawanie leku nie prowadzi do jego kumulacji.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne związane z eliminacją kandesartanu obejmują:¹¹

• Całkowity klirens osoczowy: około 0,37 ml/min/kg masy ciała
• Klirens nerkowy: około 0,19 ml/min/kg masy ciała
• Eliminacja nerkowa: zachodzi zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe

Po doustnym podaniu dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla 14C, drogi eliminacji przedstawiają się następująco:¹²

• Z moczem wydalane jest około 26% dawki w postaci kandesartanu i 7% w postaci nieaktywnych metabolitów
• W kale wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnych metabolitów

Farmakokinetyka kandesartanu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób powyżej 65 lat wartości Cmax i AUC dla kandesartanu są zwiększone odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do młodszych pacjentów. Mimo to, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych pozostają podobne w obu grupach wiekowych.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, przy wielokrotnym podawaniu kandesartanu, obserwuje się:¹⁴

• Zwiększenie Cmax o około 50%
• Zwiększenie AUC o około 70%
• Brak zmian w wartości T1/2

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek parametry te zmieniają się jeszcze bardziej znacząco:¹⁵

• Zwiększenie Cmax o około 50%
• Zwiększenie AUC o około 110%
• Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest w przybliżeniu dwukrotnie dłuższy

Wartości AUC dla kandesartanu u pacjentów hemodializowanych i pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są podobne.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniach z udziałem pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC kandesartanu była zwiększona o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych dobrze się wchłania, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach od podania. Całkowita biodostępność jest szacowana na 64-80%.¹⁸

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Podobnie jak w przypadku kandesartanu, przyjmowanie pokarmów nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały przy dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.²⁰

Wydalanie amlodypiny i jej metabolitów odbywa się głównie przez nerki:²¹

• 10% leku w postaci niezmienionej jest wydalane w moczu
• 60% metabolitów jest wydalane w moczu

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co skutkuje:²²

• Dłuższym okresem półtrwania
• Zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka amlodypiny u osób w podeszłym wieku charakteryzuje się następującymi cechami:²³

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, wzrost wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji jest zgodny z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej.²⁴