Właściwości farmakokinetyczne leku Candepres HCT

Candepres HCT to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu (32 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg lub 25 mg). Właściwości farmakokinetyczne obu składników mają istotne znaczenie dla zrozumienia działania tego produktu leczniczego w organizmie. Warto podkreślić, że jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych produktów leczniczych.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu

Po podaniu doustnym, kandesartan cyleksetylu ulega przekształceniu do substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnego roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Natomiast względna biodostępność leku w postaci tabletki w porównaniu z roztworem doustnym wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności tego parametru.²

Średnie maksymalne stężenie w surowicy (C_max) jest osiągane po 3 do 4 godzin od przyjęcia tabletki. Stężenia kandesartanu w surowicy wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w przedziale dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu w zależności od płci. Istotne jest, że pokarm nie zmienia znacząco pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC).³

Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,1 l/kg.⁴

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a jego całkowita biodostępność wynosi około 70%. Jednoczesne spożycie pokarmu zwiększa wchłanianie o około 15%. Warto zaznaczyć, że biodostępność może być mniejsza u pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami.⁵

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami wynosi około 60%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg.⁶

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu i z żółcią. Tylko w niewielkim stopniu jest on metabolizowany w wątrobie, co zachodzi przy udziale izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji nie wykazały wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie należy oczekiwać interakcji in vivo z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem izoenzymów układu cytochromu P450, takich jak:⁷

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4

Końcowy okres półtrwania (t_½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Lek nie kumuluje się po wielokrotnym dawkowaniu. Podanie kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem nie zmienia okresu półtrwania kandesartanu (około 9 godzin).⁸

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., a klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie nerkowe kandesartanu zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.⁹

Po podaniu dawki doustnej kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C, około 26% dawki wydalane jest w moczu w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. W kale wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnego metabolitu.¹⁰

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany i zostaje wydalony prawie całkowicie w postaci niezmienionej na drodze przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania kanalikowego. Końcowy okres półtrwania (t_½) hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin. Około 70% dawki doustnej wydala się w moczu w ciągu 48 godzin.¹¹

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (około 8 godzin) po jednoczesnym podaniu kandesartanu cyleksetylu. Nie zaobserwowano dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podawaniu produktu złożonego w porównaniu z hydrochlorotiazydem stosowanym w monoterapii.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Kandesartan cyleksetylu

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wykazują zwiększone wartości C_max i AUC kandesartanu o około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Warto jednak podkreślić, że reakcja ciśnienia tętniczego i częstość działań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym.¹³

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu:¹⁴

• Przy łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek – wartości C_max i AUC kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego dawkowania odpowiednio o około 50% i 70%. Końcowy okres półtrwania (t_1/2) zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
• Przy ciężkiej niewydolności nerek – zmiany C_max i AUC kandesartanu wynoszą odpowiednio około 50% i 110%. Końcowy okres półtrwania wydłuża się prawie dwukrotnie.
• U pacjentów poddawanych hemodializie – farmakokinetyka kandesartanu jest podobna, jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano w dwóch badaniach z udziałem pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby zwiększenie średniej wartości AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i 80% w drugim badaniu. Należy zauważyć, że brak jest doświadczenia dotyczącego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Hydrochlorotiazyd

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek końcowy okres półtrwania (t_1/2) hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu.¹⁶