Właściwości farmakodynamiczne
Candepres HCT 32 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne preparatu Candepres HCT

Candepres HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi (Kod ATC: C09DA06). Preparat zawiera dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu oraz hydrochlorotiazyd, które wykazują działanie synergistyczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania kandesartanu

Angiotensyna II stanowi kluczowy hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, oddziałujący na naczynia krwionośne. Odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego oraz innych zaburzeń układu krążenia. Ma również znaczenie w procesach przerostu i uszkodzenia narządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja homeostazy wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptorów typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas absorpcji z przewodu pokarmowego podlega szybkiej hydrolizie do aktywnej postaci – kandesartanu. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu 1 (AIIRA) o wysokim powinowactwie do receptora AT1. Charakteryzuje się silnym wiązaniem z receptorem i powolną dysocjacją połączenia. Nie wykazuje aktywności agonistycznej.³

Istotną cechą kandesartanu jest to, że nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny ani innych układów enzymatycznych standardowo powiązanych z działaniem inhibitorów ACE. Ponieważ AIIRA nie ingerują w metabolizm kinin czy innych substancji (np. substancji P), występowanie kaszlu podczas terapii tymi lekami jest znacznie mniej prawdopodobne. Badania kliniczne potwierdziły, że częstość występowania kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu była niższa niż w grupach leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny. Kandesartan nie wykazuje powinowactwa ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych oraz kanałów jonowych istotnych w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego.⁴

Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT1) skutkuje zależnym od dawki zwiększeniem stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz redukcją stężenia aldosteronu.⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd hamuje aktywny transport zwrotny sodu, głównie w kanalikach dalszych nerek, prowadząc do zwiększonego wydalania sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu oraz magnezu przez nerki wzrasta w sposób zależny od dawki, natomiast wapń w większym stopniu podlega reabsorpcji. Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu zewnątrzkomórkowego, obniża pojemność minutową serca oraz ciśnienie tętnicze. W terapii długoterminowej redukcja oporu obwodowego przyczynia się do obniżenia ciśnienia tętniczego.⁶

Wyniki dużych badań klinicznych dowodzą, że długotrwała terapia hydrochlorotiazydem istotnie zmniejsza ryzyko powikłań i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁷

Synergistyczne działanie substancji czynnych

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe.⁸ U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym preparat Candepres HCT powoduje zależne od dawki i długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowego zwiększenia częstości pracy serca. Nie zaobserwowano danych wskazujących na znaczące lub nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po pierwszej dawce ani efektu z odbicia po zakończeniu leczenia.⁹

Po podaniu pojedynczej dawki preparatu Candepres HCT początek działania hipotensyjnego występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Przy regularnym stosowaniu pełne działanie hipotensyjne osiągane jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Podawanie preparatu raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, z niewielkimi różnicami między maksymalnym a minimalnym działaniem leku pomiędzy dawkami.¹⁰

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie SCOPE

Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) podawanego raz na dobę na chorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia badano w randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Badanie objęło 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi według potrzeb. Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującej kandesartan i ze 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).¹¹

Porównanie skuteczności z innymi preparatami

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano, że kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawce 16 mg + 12,5 mg podawany raz na dobę znacząco silniej zmniejszał ciśnienie tętnicze i zapewniał kontrolę ciśnienia u istotnie większej liczby pacjentów w porównaniu do losartanu z hydrochlorotiazydem 50 mg + 12,5 mg podawanego raz na dobę.¹²

W randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą częstość zdarzeń niepożądanych, szczególnie kaszlu, była niższa podczas leczenia kandesartanem cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w porównaniu z produktami złożonymi zawierającymi inhibitor konwertazy angiotensyny z hydrochlorotiazydem.¹³

Efektywność dawek 32 mg + 12,5 mg i 32 mg + 25 mg

W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, w grupach równoległych) z udziałem odpowiednio 275 i 1524 randomizowanych pacjentów, połączenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawkach 32 mg + 12,5 mg i 32 mg + 25 mg zmniejszało ciśnienie tętnicze odpowiednio o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg. Efekt ten był znacząco bardziej skuteczny niż działanie poszczególnych substancji czynnych stosowanych pojedynczo.¹⁴

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, z udziałem 1975 randomizowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym przez stosowanie kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg skutkowało dalszym obniżeniem ciśnienia tętniczego. Skojarzenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawce 32 mg + 25 mg wykazało znacząco większą skuteczność niż skojarzenie w dawce 32 mg + 12,5 mg, a całkowite średnie obniżenie ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.¹⁵

Skuteczność kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem jest niezależna od wieku i płci pacjenta.¹⁶

Aktualnie brak danych odnośnie stosowania kandesartanu cyleksetylu u pacjentów z chorobą nerek/nefropatią, zaburzoną czynnością lewej komory/zastoinową niewydolnością serca oraz po przebytym zawale mięśnia sercowego.¹⁷

Badania kliniczne podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach – ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes) – oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi.
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Wyniki badań nie wykazały znaczącego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe ani na śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z powyższym nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁸

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników. Zarówno liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były wyższe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.¹⁹

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji, obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Wysokie narażenie na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym współczynnikiem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁰

W innym badaniu wykazano możliwy związek między stopniem narażenia na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osób tworzących grupę kontrolną z tej samej populacji, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność dawka-odpowiedź ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²¹