Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cabazitaxel Medical Valley

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania kabazytakselu dostarczyły istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, badania wpływu na rozród oraz ocenę ryzyka dla środowiska naturalnego.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym i wielokrotnym

W badaniach na psach, którym podawano kabazytaksel w pojedynczych dawkach, przez 5 dni lub w odstępach tygodniowych, zaobserwowano istotne działania niepożądane przy poziomach ekspozycji niższych niż kliniczne poziomy ekspozycji u ludzi. Działania te obejmowały przede wszystkim zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub tkanek w ich sąsiedztwie, hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych i/lub martwicę hepatocytów. Zmiany te nie były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej.²

U szczurów, którym podawano kabazytaksel wielokrotnie, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne, zaobserwowano zaburzenia oka charakteryzujące się podtorebkowym obrzękiem i/lub zwyrodnieniem włókien soczewki. Te zmiany wykazywały częściową odwracalność po okresie 8 tygodni. Podobnie jak w przypadku zmian zaobserwowanych u psów, nie stwierdzono tych działań niepożądanych w badaniach klinicznych, jednak mogą one mieć znaczenie kliniczne.³

Potencjał rakotwórczy

Do chwili obecnej nie przeprowadzono badań oceniających potencjał rakotwórczy kabazytakselu.⁴

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny kabazytakselu:

• W teście rewersji mutacji u bakterii (test Amesa) kabazytaksel nie indukował mutacji.⁵
• W badaniach in vitro przy użyciu limfocytów ludzkich nie stwierdzono działania klastogennego w postaci strukturalnych aberracji chromosomalnych, odnotowano jednak wzrost liczby komórek poliploidalnych.⁶
• W teście mikrojąderkowym in vivo u szczurów zaobserwowano wzrost liczby mikrojąderek.⁷

Zaobserwowane działanie genotoksyczne (poprzez mechanizm aneugeniczny) jest związane z podstawowym mechanizmem działania farmakologicznego kabazytakselu, który polega na hamowaniu depolimeryzacji tubuliny.⁸

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu kabazytakselu na rozród i rozwój wykazały:

• Brak wpływu na kopulację i płodność u samców szczurów.⁹
• W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów obserwowano zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych i atrofię kanalików wyprowadzających jąder.¹⁰
• U psów obserwowano zwyrodnienie jąder (niewielkiego stopnia martwica pojedynczych komórek nabłonka najądrza).¹¹

Poziomy ekspozycji u zwierząt w tych badaniach były podobne lub niższe od ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu.¹²

Toksyczność embrionalna i płodowa

Kabazytaksel podawany dożylnie raz dziennie w okresie od 6. do 17. dnia ciąży wykazywał toksyczny wpływ na zarodki i płody u samic szczura. Obserwowano również toksyczny wpływ na samice. Efekty toksyczne obejmowały:¹³

• Obumarcie płodów
• Spadek średniej masy ciała płodu
• Opóźnienie procesu kostnienia szkieletu

Ekspozycja u zwierząt w tych badaniach była niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu.¹⁴

Wykazano także, że kabazytaksel przechodził przez barierę łożyskową u szczurów.¹⁵

Przenikanie do mleka

Badania u szczurów wykazały, że kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic w ilości do 1,5% podanej dawki w ciągu 24 godzin.¹⁶

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego.¹⁷