Właściwości farmakokinetyczne kabazytakselu

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakologiczną kabazytakselu w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej w grupie 170 pacjentów, obejmującej osoby z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) oraz rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). Pacjenci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 mg/m² pc. do 30 mg/m² pc. podawany w schematach cotygodniowych lub co 3 tygodnie.¹

Wchłanianie

Po 1-godzinnej infuzji dożylnej kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 226 ng/ml z wysokim współczynnikiem zmienności (CV) na poziomie 107%. Wartość ta osiągana była pod koniec trwania 1-godzinnego wlewu (tmax). Średnia wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) wynosiła 991 ng·h/ml (CV: 34%). W badaniach nie zaobserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie 10-30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (n=126).²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi 4870 l (2640 l/m² pc. dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). W warunkach in vitro kabazytaksel wiąże się z ludzkimi białkami surowicy w zakresie 89-92%, a proces ten nie osiąga stanu wysycenia nawet przy stężeniu 50 000 ng/ml, co odpowiada najwyższym stężeniom obserwowanym w badaniach klinicznych.³

Lek wiąże się głównie z następującymi białkami osocza:

• albuminy ludzkie – 82,0%⁴
• lipoproteiny – 87,9% dla HDL, 69,8% dla LDL i 55,8% dla VLDL⁵

Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu między krwią a osoczem.⁶

Metabolizm

Kabazytaksel podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie (>95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (80-90%). Jest on głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów, w tym 3 aktywne powstałe w wyniku O-demetylacji, z których główny stanowi 5% wpływu substancji czynnej na organizm. U ludzi z moczem i kałem wydalanych jest około 20 metabolitów kabazytakselu.^{95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm. Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem.”>7}

Potencjalne interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych będących głównie substratami CYP3A. Jednakże badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (w dawce 25 mg/m² pc. podawany w pojedynczej infuzji trwającej 1 godzinę) nie zmieniał w osoczu stężenia midazolamu, który jest substancją wzorcową dla CYP3A. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie substancje metabolizowane przez CYP3A i kabazytaksel w dawkach terapeutycznych nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji.⁸

Nie stwierdzono potencjalnego ryzyka zahamowania przemian metabolicznych produktów leczniczych będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), ani indukcji przez kabazytaksel metabolizmu produktów będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A.⁹

W warunkach in vitro, kabazytaksel nie hamował głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, który zachodzi za pośrednictwem CYP2C9. Dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych kabazytakselu z warfaryną w warunkach klinicznych.¹⁰

Interakcje z transporterami błonowymi

Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel nie hamuje białek oporności wielolekowej (MRP1 i MRP2) oraz organicznych transporterów kationów (OCT1). Natomiast hamuje transport za pośrednictwem:

• P-glikoproteiny (P-gp) (digoksyna, winblastyna)
• Białek oporności raka piersi (BCRP) (metotreksat)
• Polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3 (CCK8)

Efekt ten obserwowano przy stężeniach przynajmniej 15-krotnie wyższych od stężeń uzyskiwanych w warunkach klinicznych.¹¹

W przypadku transportera OATP1B1 (estradiolu-17β-glukuronid) hamowanie wystąpiło przy stężeniach tylko 5-krotnie wyższych od obserwowanych klinicznie. Z tego względu ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, P-gp, BCRP oraz OATP1B3 w warunkach in vivo po podaniu dawki 25 mg/m² pc. jest mało prawdopodobne. Ryzyko interakcji z transporterami OATP1B1 jest możliwe, szczególnie w czasie trwania infuzji (1 godzina) i do 20 minut po jej zakończeniu.¹²

Eliminacja

Po 1-godzinnej infuzji dożylnej znakowanego izotopowo [¹⁴C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc., około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest głównie wydalany z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), natomiast wydalanie przez nerki kabazytakselu i jego metabolitów stanowi mniej niż 4% dawki (z czego 2,3% w postaci niezmienionego leku w moczu).¹³

Kabazytaksel charakteryzuje się wysokim klirensem osoczowym wynoszącym 48,5 l/h (26,4 l/h/m² pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała 1,84 m²) oraz długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, który wynosi 95 godzin.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W populacyjnej analizie farmakokinetyki obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (w tym 57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat) nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu.¹⁵

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały dotychczas określone.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Kabazytaksel jest wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 43 pacjentów chorych na raka z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤1,5 GGN lub AspAT >1,5 x GGN) – maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu wynosi 20 mg/m² pc.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3 x GGN) – maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu wynosi 15 mg/m² pc.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) – zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Badanie to wykazało, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wywierały wpływu na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ^{1 do ≤ 1,5 GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤ 3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu to odpowiednio 20 mg/m² pc. i 15 mg/m² pc. U 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>17}

Opierając się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji kabazytakselu, jego dawka powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Kabazytaksel jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (2,3% dawki). Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona z udziałem 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) wykazała, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu.¹⁹

Wniosek ten został potwierdzony w dedykowanych, porównawczych badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem narządów miąższowych, z prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów), którzy otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach, w dawce do 25 mg/m² pc.²⁰