Właściwości farmakodynamiczne kabazytakselu

Cabazitaxel Medical Valley należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, taksany, kod ATC: L01CD04. Jest to substancja lecznicza stosowana w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.¹

Mechanizm działania

Kabazytaksel wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach nowotworowych. Mechanizm działania obejmuje wiązanie się z tubuliną i pobudzenie procesu odkładania się tubuliny do mikrotubul, przy jednoczesnym hamowaniu ich rozpadu. Proces ten prowadzi do stabilizacji mikrotubul, co skutkuje zahamowaniem mitotycznych i interfazowych podziałów komórki, blokując tym samym proliferację komórek nowotworowych.²

Działanie farmakodynamiczne

Kabazytaksel charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, co wykazano w badaniach na modelach zaawansowanych ludzkich nowotworów przeszczepionych ksenogenicznie u myszy. Lek wykazuje aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu, ale – co istotne z klinicznego punktu widzenia – również wobec modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel. Ta właściwość różni kabazytaksel od innych taksanów i stanowi o jego potencjalnej przewadze w leczeniu nowotworów opornych na dotychczasową terapię.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie EF6193 (TROPIC)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem zostały ocenione w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy EFC6193, prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby. Badanie przeprowadzono w grupie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni schematem zawierającym docetaksel.⁴

Głównym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (OS, Overall Survival). Dodatkowo oceniano drugorzędowe punkty końcowe, które obejmowały:⁵

• przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) – definiowane jako czas od randomizacji do progresji guza, progresji według stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA), progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
• wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST
• progresję wg PSA
• odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%)
• progresję bólu i odpowiedź bólową

Do badania włączono łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup:⁶

• Grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie (maksymalnie 10 cykli) z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=378)
• Grupa otrzymująca mitoksantron w dawce 12 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie (maksymalnie 10 cykli) z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=377)

Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których choroba była mierzalna według kryteriów RECIST lub niemierzalna z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian. Pacjenci musieli charakteryzować się wskaźnikiem sprawności 0 do 2 według skali ECOG oraz spełniać określone kryteria laboratoryjne: liczba neutrofilów >1500/mm³, płytek krwi >100 000/mm³, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, całkowitej bilirubiny <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT <1,5 × GGN.^{1500/mm³, płytek krwi >100 000/mm³, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, całkowitej bilirubiny <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT 7}

Z badania wykluczono pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i/lub nadciśnieniem tętniczym.⁸

Charakterystyka demograficzna pacjentów, w tym wiek, rasa i stan sprawności wg skali ECOG, była podobna w obu grupach. Średnia wieku w grupie kabazytakselu wynosiła 68 lat (zakres 46-92 lat). Dystrybucja rasowa w tej grupie obejmowała 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej/orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej.⁹

Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. Leczenie w ramach badania (pełne 10 cykli) ukończyło 29,4% pacjentów w grupie kabazytakselu w porównaniu do 13,5% pacjentów w grupie mitoksantronu.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że przeżycie całkowite było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do mitoksantronu (15,1 vs 12,7 miesiąca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do mitoksantronu.¹¹

W badaniu zidentyfikowano również podgrupę 59 pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej skumulowaną dawkę docetakselu <225 mg/m² pc. (29 pacjentów w grupie kabazytakselu, 30 pacjentów w grupie mitoksantronu). W tej podgrupie nie odnotowano znamiennej różnicy w przeżyciu całkowitym [HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)].<sup data-drug="Cabazitaxel Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podgrupa 59 pacjentów otrzymywała wcześniej skumulowaną dawkę docetakselu 12

W grupie otrzymującej kabazytaksel odnotowano również poprawę wskaźnika przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu do grupy otrzymującej mitoksantron: 2,8 (2,4-3,0) miesiąca vs 1,4 (1,4-1,7) miesiąca, HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.<sup data-drug="Cabazitaxel Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej kabazytaksel odnotowano poprawę wskaźnika przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu do grupy otrzymującej mitoksantron, odpowiednio 2,8 (2,4-3,0) miesiąca vs 1,4 (1,4-1,7) miesiąca, HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p13

Dodatkowo zaobserwowano znamiennie większy odsetek odpowiedzi guza wynoszący 14,4% (95% CI: 9,6-19,3) u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 4,4% (95% CI: 1,6-7,2) u pacjentów w grupie mitoksantronu, p=0,0005.¹⁴

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące PSA również wskazywały na korzyść w grupie otrzymującej kabazytaksel:¹⁵

• Mediana czasu do progresji wg PSA wynosiła 6,4 miesiąca (95% CI: 5,1-7,3) u pacjentów w grupie kabazytakselu w porównaniu do 3,1 miesiąca (95% CI: 2,2-4,4) w grupie mitoksantronu, HR 0,75 miesiąca (95% CI 0,63-0,90), p=0,0010.¹⁶
• Odpowiedź wg stężenia PSA wynosiła 39,2% u pacjentów w grupie kabazytakselu (95% CI: 33,9-44,5) vs 17,8% u pacjentów otrzymujących mitoksantron (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.¹⁷

Pomiędzy obiema grupami nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w progresji bólu i odpowiedzi bólowej.¹⁸

Badanie EFC11785 (PROSELICA)

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (EFC11785) typu non-inferiority (sprawdzającym, czy badana interwencja nie jest gorsza), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, 1200 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem zawierającym docetaksel, przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. (n=602) lub 20 mg/m² pc. (n=598).¹⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (OS). Badanie osiągnęło swój podstawowy cel, wykazując, że dawka 20 mg/m² pc. kabazytakselu nie jest gorsza w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc.²⁰

Zaobserwowano statystycznie istotny większy procent pacjentów wykazujących odpowiedź PSA na leczenie w grupie otrzymującej dawkę 25 mg/m² pc. (42,9%) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 20 mg/m² pc. (29,5%), p<0,001. Stwierdzono również statystycznie istotne większe ryzyko progresji wg PSA u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/m² pc. w porównaniu do dawki 25 mg/m² pc. (HR 1,195; 95% CI: 1,025 do 1,393). Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych.<sup data-drug="Cabazitaxel Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie istotny, większy procent (p21

CBZ20=Kabazytaksel 20 mg/m² pc., CBZ25=Kabazytaksel 25 mg/m² pc., PRED=Prednizon/Prednizolon
CI=przedział ufności, LCI=dolna granica przedziału ufności, UCI=górna granica przedziału ufności.
^a Współczynnik ryzyka oszacowany przy użyciu modelu Regresji Proporcjonalnego Ryzyka Coxa. Współczynnik ryzyka < 1 wskazuje na niższe ryzyko kabazytakselu w dawce 20 mg/m² pc. w odniesieniu do dawki 25 mg/m² pc.

Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu EFC11785 dla kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. był jakościowo i ilościowo podobny do zaobserwowanego w badaniu EFC6193. Badanie EFC11785 wykazało lepszy profil bezpieczeństwa kabazytakselu w dawce 20 mg/m² pc.²²

CBZ20=Kabazytaksel 20 mg/m² pc., CBZ25=Kabazytaksel 25 mg/m² pc., PRED=Prednizon/Prednizolon
^a Działania niepożądane wszystkich stopni występujące z częstością większą niż 10%
^b Działania niepożądane stopnia ≥ 3 występujące z częstością większą niż 5%
^c Na podstawie wyników badań laboratoryjnych

Badanie LPS14201 (CARD)

W prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym i prowadzonym metodą otwartej próby badaniu IV fazy (badanie LPS14201/CARD) 255 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC), wcześniej leczonych w dowolnej kolejności schematem leczenia zawierającym docetaksel i lekiem działającym na receptory androgenowe (AR) (abirateron lub enzalutamid, z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia), przydzielono losowo do dwóch grup:²³

• Grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie i prednizon/prednizolon w dawce 10 mg na dobę (n=129)
• Grupa otrzymująca lek działający na AR (abirateron 1000 mg raz na dobę i prednizon/prednizolon w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub enzalutamid 160 mg raz na dobę) (n=126)

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby potwierdzonej radiologicznie (rPFS), zdefiniowane przez grupę roboczą ds. badań klinicznych raka prostaty (PCWG2, Prostate Cancer Working Group-2). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowite przeżycie, przeżycie bez progresji choroby, odpowiedź PSA i odpowiedź ze strony guza.²⁴

Charakterystyka demograficzna i choroby była podobna w obu grupach. Przed rozpoczęciem leczenia ogólna mediana wieku wynosiła 70 lat, 95% pacjentów miało stan sprawności według punktacji skali ECOG wynoszący 0 lub 1 i średnią punktację w skali Gleasona wynoszącą 8. Należy podkreślić, że 61% pacjentów było wcześniej leczonych lekiem działającym na AR po wcześniejszym leczeniu docetakselem.²⁵

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy: rPFS było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do leków działających na AR (8,0 miesięcy vs 3,7 miesiąca), z 46% zmniejszonym ryzykiem progresji choroby potwierdzonej radiologicznie w porównaniu do pacjentów otrzymujących lek działający na AR.²⁶

¹ stratyfikowany test log-rank, próg istotności=0,05

Planowane analizy podgrup dla rPFS oparte na czynnikach stratyfikacyjnych podczas randomizacji wykazały:²⁷

• Współczynnik ryzyka wynoszący 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej lek działający na AR przed podaniem docetakselu
• Współczynnik ryzyka wynoszący 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali lek działający na AR po podaniu docetakselu

Kabazytaksel wykazał statystycznie istotną wyższość nad lekiem porównawczym działającym na AR pod względem każdego z alfa-kontrolowanych, kluczowych drugorzędowych punktów końcowych:²⁸

• Całkowite przeżycie: 13,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 11,0 miesięcy u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, HR 0,64, 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008
• Przeżycie bez progresji choroby: 4,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 2,7 miesięcy u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, HR 0,52, 95% CI: 0,40 do 0,68
• Potwierdzona odpowiedź PSA: 36,3% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 14,3% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, p=0,0003
• Odpowiedź ze strony guza: 36,5% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 11,5% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, p=0,004

Profil bezpieczeństwa stosowania kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. zaobserwowany w badaniu CARD był zgodny z zaobserwowanym w badaniach TROPIC i PROSELICA.²⁹

W badaniu CARD zaobserwowano następujące dane dotyczące bezpieczeństwa:³⁰

• Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 53,2% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 46,0% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR
• Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 31,7% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 37,1% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR
• Częstość odnotowanych trwałych rezygnacji pacjentów z udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych wynosiła 19,8% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 8,1% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR
• Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zgonu pacjenta wynosiła 5,6% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 10,5% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kabazytakselu we wszystkich populacjach dzieci i młodzieży we wskazaniu rak gruczołu krokowego.³¹

Kabazytaksel oceniano również w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy I/II przeprowadzonym na grupie 39 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku pomiędzy 4 do 18 lat w fazie I części badania oraz pomiędzy 3 do 16 lat w fazie II części badania). W fazie II nie wykazano skuteczności kabazytakselu w monoterapii u dzieci i młodzieży leczonych dawką 30 mg/m² pc. w nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym glejaku pnia mózgu (DIPG, Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) oraz glejaku o wysokim stopniu złośliwości (HGG, High Grade Glioma).³²