Właściwości farmakokinetyczne
Bupropion Accord 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne chlorowodorku bupropionu

Poniższy tekst przedstawia szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych chlorowodorku bupropionu stosowanego w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Dane prezentowane w niniejszym opracowaniu odnoszą się do produktu leczniczego Bupropion Accord, 300 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu w dawce 300 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynosi około 160 ng/ml i jest osiągane po około 5 godzinach od podania. Biodostępność całkowita bupropionu nie została dokładnie ustalona, jednakże na podstawie analizy wydalania z moczem szacuje się, że co najmniej 87% dawki bupropionu ulega wchłonięciu. Warto zaznaczyć, że przyjmowanie leku podczas posiłku nie wpływa na proces wchłaniania bupropionu podawanego w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.²

W stanie stacjonarnym obserwuje się znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy bupropionem a jego metabolitami. Wartości Cmax i AUC hydroksybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu jest porównywalne z Cmax bupropionu, natomiast wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5-krotnie wyższa niż AUC bupropionu. W przypadku erytrohydrobupropionu stężenia w osoczu są zbliżone do stężeń bupropionu.³

Maksymalne stężenia w osoczu poszczególnych metabolitów są osiągane w różnym czasie: dla hydroksybupropionu po 7 godzinach, natomiast dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu po 8 godzinach od podania. Wartości Cmax i AUC bupropionu oraz jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wykazują proporcjonalny wzrost w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki oraz w zakresie 300-450 mg/dobę przy długotrwałym stosowaniu.⁴

Dystrybucja

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Wiązanie z białkami osocza jest zróżnicowane dla bupropionu i jego metabolitów. Bupropion wiąże się z białkami w 84%, hydroksybupropion w 77%, a treohydrobupropion w 42%.⁵

Zarówno bupropion, jak i jego czynne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących. Badania na zwierzętach potwierdziły, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. U zdrowych ochotników badania tomografii pozytonowej emisyjnej wykazały, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (w około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).⁶

Metabolizm

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy farmakologicznie aktywne metabolity: hydroksybupropion oraz aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Metabolity te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są porównywalne lub wyższe niż stężenie bupropionu. Aktywne metabolity są następnie przekształcane do form nieaktywnych (w tym form sprzężonych, które nie zostały w pełni scharakteryzowane) i wydalane z moczem.⁷

Badania in vitro wykazały, że główny czynny metabolit – hydroksybupropion – powstaje przede wszystkim przy udziale izoenzymu CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 odgrywają mniejszą rolę w metabolizmie bupropionu. Powstanie treohydrobupropionu zachodzi przez redukcję grupy karbonylowej, bez udziału izoenzymów cytochromu P450.⁸

Potencjał hamujący treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w stosunku do izoenzymów cytochromu P450 nie został zbadany. Natomiast bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, a ich wartości Ki wynoszą odpowiednio 21 µM i 13,3 µM.⁹

U zwierząt podczas przedłużonego podawania bupropionu zaobserwowano indukcję własnego metabolizmu. U ludzi natomiast nie wykazano dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion, zarówno w grupie ochotników, jak i pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez okres od 10 do 45 dni.¹⁰

Eliminacja

Po doustnym podaniu dawki 200 mg znakowanego izotopowo 14C-bupropionu u ludzi, 87% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 10% w kale. Jedynie 0,5% dawki bupropionu wydalane jest w formie niezmienionej, co potwierdza, że lek ten podlega intensywnemu metabolizmowi. W moczu mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w postaci czynnych metabolitów.¹¹

Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h. Okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji wynosi średnio około 20 godzin. Dla metabolitów okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą: około 20 godzin dla hydroksybupropionu oraz odpowiednio 37 i 33 godziny dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu.¹²

W stanie stacjonarnym wartości AUC metabolitów są znacząco wyższe w porównaniu do bupropionu – dla treohydrobupropionu wartość AUC jest 8-krotnie większa, a dla erytrohydrobupropionu 1,6-krotnie większa niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni od rozpoczęcia stosowania leku.¹³

Charakterystyczną cechą tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu jest to, że nierozpuszczalna otoczka tabletki może pozostać nienaruszona podczas pasażu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować zmniejszone wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub z umiarkowanymi bądź ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują na zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego metabolity w tej grupie chorych.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego aktywnych metabolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby nie różni się istotnie statystycznie od parametrów obserwowanych u zdrowych ochotników. Jednakże obserwuje się większe zróżnicowanie międzyosobnicze w tej grupie pacjentów.¹⁶

U pacjentów z ciężką marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Cmax i AUC bupropionu są istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3-krotnie) oraz bardziej zróżnicowane niż u zdrowych ochotników¹⁷
• Okres półtrwania bupropionu jest dłuższy (o około 40%)¹⁸
• Dla hydroksybupropionu średnia wartość Cmax jest mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazuje tendencję zwyżkową (o około 30%), a środkowy Tmax jest opóźniony (o około 20 godzin); średnie wartości okresów półtrwania są także dłuższe (około 4-krotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników¹⁹
• Dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax wykazuje tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazuje tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy Tmax jest opóźniony (o około 20 godzin), a średni okres półtrwania jest w przybliżeniu dwukrotnie dłuższy w porównaniu do zdrowych ochotników²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły niejednoznacznych wyników. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u osób w podeszłym wieku nie różni się istotnie od parametrów obserwowanych u młodszych pacjentów dorosłych. Natomiast inne badanie farmakokinetyczne, zarówno z zastosowaniem pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, sugerowało możliwość większej akumulacji bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku.²¹

Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji bupropionu pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć występowania większej wrażliwości u osób starszych.²²

Uwalnianie bupropionu in vitro w obecności alkoholu

Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%) bupropion jest uwalniany szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin). To przyspieszone uwalnianie może potencjalnie wpływać na parametry farmakokinetyczne leku stosowanego jednocześnie z alkoholem.²³

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych