Właściwości farmakodynamiczne bupropionu chlorowodorku

Bupropion chlorowodorek, substancja czynna leku Bupropion Accord 300 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwdepresyjnych (kod ATC: N06A X12). Jest to związek o udokumentowanym działaniu przeciwdepresyjnym, który charakteryzuje się selektywnym hamowaniem neuronalnego wychwytu zwrotnego określonych neuroprzekaźników.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania bupropionu polega na selektywnym hamowaniu wychwytu zwrotnego amin katecholowych, w szczególności noradrenaliny i dopaminy. Lek wykazuje minimalny wpływ na wychwyt zwrotny indoloamin (serotoniny) i nie wykazuje działania hamującego na enzym monoaminooksydazę. Pomimo identyfikacji tych właściwości farmakologicznych, dokładny mechanizm przeciwdepresyjnego działania bupropionu pozostaje niewyjaśniony. Przypuszcza się, że efekt terapeutyczny jest osiągany przez oddziaływanie na szlaki noradrenergiczne i/lub dopaminergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Skuteczność kliniczna w leczeniu depresji

Działanie przeciwdepresyjne bupropionu zostało gruntownie przebadane w rozbudowanym programie badań klinicznych, obejmującym łącznie 3023 pacjentów z ciężkim epizodem depresji (MDD – Major Depressive Disorder). W grupie tej znajdowało się 1155 pacjentów otrzymujących bupropion w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz 1868 pacjentów leczonych bupropionem w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu.³

Badania kliniczne w Unii Europejskiej

Skuteczność bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu została oceniona w siedmiu dedykowanych badaniach klinicznych. Trzy z nich przeprowadzono na terenie Unii Europejskiej, stosując dawki do 300 mg/dobę, natomiast cztery kolejne badania zrealizowano w Stanach Zjednoczonych przy elastycznym dawkowaniu sięgającym 450 mg/dobę. Dodatkowo, jako uzupełniające źródło danych klinicznych, uwzględniono dziewięć badań dotyczących bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu ciężkiego epizodu depresji, ze względu na bioekwiwalencję preparatów bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu (podawanego raz na dobę) i o przedłużonym uwalnianiu (podawanego dwa razy na dobę).⁴

W jednym z dwóch identycznych badań klinicznych, wykorzystujących dawki w zakresie 150-300 mg, bupropion w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo. Przewagę tę mierzono jako poprawę w całkowitym wyniku w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS – Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Również wskaźniki odpowiedzi na leczenie i remisji były znacząco wyższe statystycznie w grupie otrzymującej bupropion w porównaniu z grupą placebo.⁵

Wyniki badań u osób starszych

W trzecim badaniu, przeprowadzonym u osób w podeszłym wieku, nie osiągnięto statystycznej wyższości bupropionu nad placebo w zakresie pierwszorzędowego parametru oceny, jakim była średnia zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym w skali MADRS (analiza LOCF – Last Observation Carried Forward). Jednakże w analizie drugorzędowej („Obserwowany przypadek”) zaobserwowano statystycznie istotne wyniki.⁶

Badania kliniczne w Stanach Zjednoczonych

Spośród czterech badań klinicznych przeprowadzonych w USA, w których stosowano bupropion w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (w dawkach 300-450 mg), istotne korzyści w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych wykazano w dwóch przypadkach. Jedno z tych badań było kontrolowane placebo i obejmowało pacjentów z ciężkim epizodem depresji, natomiast drugie było badaniem z aktywną kontrolą, również u pacjentów z rozpoznaniem MDD.⁷

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji

Przeprowadzono również badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności bupropionu w zapobieganiu nawrotom depresji. W pierwszej fazie, trwającej osiem tygodni, pacjenci otrzymywali bupropion w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę. Osoby, które odpowiedziały pozytywnie na leczenie, zostały następnie losowo przydzielone do grupy kontynuującej terapię bupropionem (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 44 tygodnie. W tym badaniu bupropion wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku.<sup data-drug="Bupropion Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie bupropionem (w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu) (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzieleni losowo do grupy bupropionu (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia. Bupropion (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p8

Skuteczność działania przeciwdepresyjnego podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła 64% dla pacjentów leczonych bupropionem (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) oraz 48% dla pacjentów otrzymujących placebo, co potwierdza długoterminową skuteczność leku.⁹

Profil bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania bupropionu w okresie ciąży, ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka wad wrodzonych u płodu. Dane z prospektywnej obserwacji zawarte w międzynarodowym Rejestrze Ciąż wskazują, że odsetek wrodzonych wad serca po ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży wyniósł 1,3% (9/675).¹⁰

W badaniu retrospektywnym obejmującym ponad tysiąc pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów, w tym wad wrodzonych układu sercowo-naczyniowego, w porównaniu z pacjentkami stosującymi inne leki przeciwdepresyjne.¹¹

Analiza retrospektywna danych pochodzących z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność między stosowaniem bupropionu przez matkę we wczesnym okresie ciąży a występowaniem u dziecka wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego. Jednocześnie nie stwierdzono związku między stosowaniem bupropionu a występowaniem innych typów wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca.¹²

W kolejnej analizie danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazano statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego u dzieci matek stosujących bupropion. Zaobserwowano natomiast statystycznie istotną zależność między stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży a występowaniem wad przegrody międzykomorowej.¹³

Wpływ na odcinek QT

W badaniu przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (w dawce 450 mg/dobę) na odcinek QTcF w elektrokardiogramie, w porównaniu z placebo. Ocenę przeprowadzono po 14 dniach podawania leku, przy osiągniętym stanie stacjonarnym, co stanowi istotną informację dla bezpieczeństwa kardiologicznego stosowania leku.¹⁴

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Bupropion Accord 300 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera chlorowodorek bupropionu, który działa jako selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy, z minimalnym wpływem na metabolizm serotoniny. Lek jest skuteczny w leczeniu ciężkich epizodów depresji, co potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. Wykazuje także skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji przy długotrwałym stosowaniu. Profil bezpieczeństwa leku obejmuje określone ryzyka w odniesieniu do stosowania w okresie ciąży, jednak nie stwierdzono istotnego wpływu na parametry elektrokardiograficzne, w tym odstęp QT, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa kardiologicznego.<sup data-drug="Bupropion Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotonina) i nie hamuje monoaminooksydazy. […] Bupropion (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p15