Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bespres

Walsartan, substancja czynna leku Bespres, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, których wyniki dostarczają kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego związku. Dane pochodzące z szeregu standardowych badań przedklinicznych pozwalają na ocenę potencjalnego ryzyka dla pacjentów przyjmujących ten lek.¹

Konwencjonalne badania bezpieczeństwa

Przeprowadzone standardowe badania przedkliniczne, obejmujące ocenę bezpieczeństwa ogólnego stosowania, toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny, działanie karcynogenne oraz wpływ na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu walsartanu.²

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano, że u szczurów dawki toksyczne dla samic (600 mg/kg/dobę) podawane w ostatnich dniach ciąży oraz podczas karmienia prowadziły do istotnych zaburzeń u potomstwa. Obserwowano zmniejszoną przeżywalność, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienia rozwojowe, takie jak rozszczep małżowiny usznej i opóźnione otwarcie kanału usznego.³ Należy podkreślić, że zastosowane u szczurów dawki były około 18-krotnie większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).⁴

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcje nerek

W badaniach bezpieczeństwa przedklinicznego stwierdzono, że wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) powodowały u szczurów zmiany w parametrach hematologicznych, objawiające się zmniejszeniem wskaźników czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny i wartość hematokrytu.⁵

Ponadto obserwowano zmiany w hemodynamice nerek, manifestujące się nieznacznym zwiększeniem stężenia mocznika w osoczu, rozrostem kanalików nerkowych oraz bazofilią u samców szczurów.⁶ Zastosowane dawki (200 oraz 600 mg/kg/dobę) były około 6 oraz 18 razy większe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w przeliczeniu na mg/m² (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).⁷

Podobne, choć bardziej nasilone zmiany obserwowano u małp szerokonosych po zastosowaniu zbliżonych dawek. Szczególnie wyraźne były zmiany w nerkach, gdzie rozwinęła się nefropatia ze zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny.⁸

U obu badanych gatunków zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.⁹ Stwierdzono, że obserwowane zmiany wynikały z farmakologicznego działania walsartanu, powodującego długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie nasilone u małp szerokonosych.¹⁰ Warto podkreślić, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany w badaniach przedklinicznych nie ma znaczenia klinicznego w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych.¹¹

Badania na młodych osobnikach

Szczególną uwagę w badaniach przedklinicznych poświęcono ocenie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u młodych osobników. Codzienne doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) w dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę prowadziło do trwałego, nieodwracalnego uszkodzenia nerek.¹² Zastosowana dawka stanowiła około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg masy ciała/dobę (obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej).

Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie farmakologicznych efektów inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Efekty te występują u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia.¹³ Okres ten odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi, ale może wydłużyć się nawet do 44 tygodni od poczęcia.¹⁴

W badaniach na młodych szczurach podawano walsartan maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć jego wpływu na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu).¹⁵ Proces czynnościowego dojrzewania nerek u człowieka trwa przez cały pierwszy rok życia.¹⁶ Dlatego nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku, podczas gdy dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.<sup data-drug="Bespres" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 17

Interpretacja danych przedklinicznych

Zbiorcza analiza danych z badań przedklinicznych wskazuje, że walsartan w dawkach terapeutycznych nie stwarza szczególnego zagrożenia dla dorosłych pacjentów. Obserwowane działania niepożądane, głównie dotyczące parametrów hematologicznych i czynności nerek, występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży oraz dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na potencjalny wpływ na rozwijające się struktury nerkowe.<sup data-drug="Bespres" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 18